「片方がBCL6に結合し、もう片方はアセチルマークと呼ばれる化学タグを近傍のタンパク質に付加するP300およびCBPと呼ばれる2つのタンパク質のいずれかに結合する」とメレディス・ニックスは述べている。スタンフォード医学部の研究者らは、B-cellリンパ腫の主要な駆動因子となるタンパク質BCL6をターゲットにした二部構造の分子を設計し、マウスで攻撃的なリンパ腫の腫瘍が11日以内に消失した。実験的化合物TCIP3は、がん促進タンパク質を細胞死プログラムに引きつける分子の接着剤として機能する。
タンパク質 BCL6 の制御メカニズム
しかし、リンパ腫細胞においては、このタンパク質が常に「オン」の状態で固定されてしまう。死に関連する遺伝子が持続的に抑制されるため、悪性細胞は増殖を続けることになると、研究チームは説明している。
化合物 TCIP3 の開発
スタンフォード医学部の研究者らは、化学的近接誘導（chemically induced proximity）と呼ばれる手法を用いて、通常はほとんど相互作用しない分子同士を結びつける化学的接続を生み出した。両面キーのように機能する化合物であるTCIP3が開発された。
研究者らは、この化合物がどのようにタンパク質を結びつけているかを正確に観察した。構造解析により、TCIP3がタンパク質同士を引き合わせた後、さらに複数の追加的な化学的接触を互いに形成するという予期せぬ特徴が明らかになった。Gourisankarは、構造研究や生物物理学的測定を用いて、TCIP3がこれらのタンパク質を固定する一種の分子の接着剤として機能していることを突き止めたと述べている。
メレディス・ニックスは、「片方がBCL6に結合し、もう片方はアセチルマークと呼ばれる化学タグを近傍のタンパク質に付加するP300およびCBPと呼ばれる2つのタンパク質のいずれかに結合する」と述べている。
マウス実験における成果と展望
マウスを用いた実験では、この実験的化合物による1日2回の投与により、攻撃的なリンパ腫の腫瘍が11日以内に消失する結果となった。この成果は、研究チームが長年にわたって進めてきた戦略をさらに前進させるものである。
研究チームは、この技術がリンパ腫にとどまらず、いくつかの自己免疫疾患や他のがん種の治療にも応用できる可能性を見据えて研究を進めている。
なお、この研究は、国立衛生研究所（助成金番号 CA276167、CA163915、R01CA3044298、MH126720-01、S10OD028697-01、R01CA201380、1K99CA296700-01）、ハワード・ヒューズ医学研究所、メアリー・ケイ財団、ウィリアムズ財団、ビクター・ファミリー基金、エド・アンド・ベアトリス・シュバイツァー、デイヴィッド・L・スゼおよびキャスリーン・ドナヒュー学際的フェローシップ、ならびにPhRMA財団創薬プレドクターフェローシップの支援を受けて実施された。また、CrabtreeおよびGrayは、本研究で説明されたTCIP技術のライセンスをスタンフォード大学から取得しているシェナンドー・セラピューティクス社の創設者および科学顧問等を務めている。