研究は死後の脳組織におけるクロマチンのアクセス可能性をマップします

統合失調症は、幻覚、自分自身や世界についての誤った信念（つまり、妄想）、およびその他の思考、感情、知覚の混乱を特徴とする重度の精神神経障害です。最近の遺伝子研究では、この疾患のリスク変異の多くがゲノムの非コード領域、つまりタンパク質配列を変更しないが遺伝子のオンとオフの切り替えを制御する DNA 領域に存在することが示されています。

これらの非コード変異体が遺伝子制御に影響を与える重要な方法の 1 つは、 クロマチン アクセシビリティ、つまり DNA がどの程度しっかりと緩くパッケージ化されているかの度合いで、遺伝子のスイッチをオンにするかオフにするかを決定します。クロマチンのアクセス可能性はエピジェネティックなマークであり、基礎となる DNA 配列自体を変更することなく遺伝子活性に影響を与えることを意味します。

疾患神経ゲノミクスセンター、フリードマン脳研究所、マウントサイナイのアイカーン医科大学、および米国のその他の研究所の研究者らは最近、疾患のある人およびない人から採取した1000以上の脳サンプルから、ニューロンおよびその他の非ニューロン細胞におけるクロマチンのアクセス可能性をマッピングした。 統合失調症。これらのクロマチンランドスケープを比較することにより、彼らは症例と対照間で異なる制御「スイッチ」を特定した。彼らの論文、 出版された で 自然神経科学、これらの変化の多くは胎児の脳の発達初期に遡ることが明らかになりました。

「私たちの研究は、精神医学と神経科学における長年の疑問から始まりました。なぜ統合失調症の遺伝的危険因子（その多くは脳の発達初期に作用するのですが）が、人生のずっと後になってから臨床的に現れるのでしょうか？」キラン・ギルダール氏とパノス・ルソス氏は語った。

これを調査するために、私たちのアプローチは、統合失調症の成人の脳から、DNA領域がどのように開いているか閉じているかを反映するエピジェネティックなマークであるクロマチンのアクセス可能性をマッピングし、これらの初期の発達障害の分子の「指紋」を見つけることができるかどうかを確認することでした。

研究者らは、一貫して統合失調症に関与しており、高次の認知機能に重要な脳領域である前頭前皮質の死後の脳組織を分析した。彼らは、統合失調症患者と健康な対照者からサンプルを収集しました。

彼らは核を神経細胞画分と非神経細胞画分に分離し、各細胞型を独立して検査できるようにしました。次にチームは、分子「タグ」をアクセス可能な DNA に挿入することで開いたクロマチンの領域を特定する最先端技術である ATAC-seq (シーケンシングを使用したトランスポザーゼアクセス可能なクロマチンのアッセイ) を適用しました。これらのタグは、各細胞タイプでどのゲノム領域が開いていて潜在的に活性であるかをマークし、この種の研究としては最大規模の 1,300 を超える脳サンプルにおける制御状況の詳細なマップを作成します。

神経クロマチンの変化は遺伝的リスクと胎児の発育を結びつける

研究チームの分析により、統合失調症においてクロマチンへのアクセス性が高い神経領域ではあるが、非神経細胞では変化が見られず、遺伝的リスク変異の強い濃縮が示されたという重要な発見が得られた。これは、脳組織全体ではなく特定の細胞タイプを検査することの重要性を強調し、ニューロンのクロマチン開放性の増加が統合失調症のリスクに直接関係していることを実証しました。

これらのクロマチンマップを統合することで、 遺伝データ 研究者らは、統合失調症におけるクロマチンへのアクセス性が高い神経領域が、胎児の脳の発達に典型的に見られるクロマチンパターンに似ていることを単細胞分析により発見した。これは、人生の早い段階で確立された分子の特徴が成人期まで持続し、病気のリスクに寄与していることを示唆しています。

研究チームはまた、染色体を越えて通信して遺伝子活性を一緒に制御するゲノム領域の調整されたネットワークである、顕著なニューロンのトランス調節ドメインも特定した。制御要素が影響を与える遺伝子に隣接して位置する典型的な遺伝子制御とは異なり、トランス制御ドメインは、離れた場所全体で活性を調整するゲノムの「ハブ」として機能します。このハブには、未熟なグルタミン酸作動性ニューロンが特に豊富に含まれており、統合失調症で見られる重要な神経発達のクロマチンの特徴が統合されていました。

「統合失調症の成人ニューロンで観察されたクロマチンパターンは、発達中の胎児の脳で見られるものを反映しています」とGirdhar氏とRoussos氏は説明した。 「これは、初期の発達プロセスと成人病状態の間に分子の架け橋を提供します。」

これらの発見を検証するために、チームは、このトランス調節ドメイン内の遺伝的リスクの変異が疾患を予測できるかどうかをテストしました。注目すべきことに、既知の統合失調症リスク変異のわずか 2 ～ 3% にすぎないにもかかわらず、ミリオン退役軍人プログラムの 19 万 5,000 人を超える独立したコホートにおいて、クロマチンへのアクセス性が高い領域内のこれらの特定の変異は、統合失調症患者とそうでない患者を確実に区別しました。

今後の研究の方向性

「この研究は、統合失調症におけるニューロンおよび非ニューロンのクロマチンアクセシビリティマップのこれまでで最も詳細なマップの1つを提供します」とGirdhar氏とRoussos氏は述べた。 「症状が現れるのはずっと後であっても、この病気の分子構造が初期の脳発達に深く根ざしていることを示しています。」

今後を見据えて、チームはすべてのニューロンを一緒に研究することを超えて、疾患に関連する最も強いクロマチン変化を示す特定のニューロンのサブタイプと皮質層を特定することを目指しています。彼らは、単一細胞のATAC-seqを空間マッピングと統合することで、脳組織内のこれらの調節シグナルの位置を特定し、それらを単一細胞のRNAおよびタンパク質のデータと結び付けることを望んでいる。

この統合的なアプローチにより、どの遺伝子やタンパク質が各神経層の開いたクロマチン領域によって制御されているかが明らかになります。最終的な目標は、統合失調症の正確な治療標的の発見を導くことができる、統合失調症のリスクに関する包括的な細胞型固有のマップを作成することです。

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