HER2陽性転移性大腸癌に対するT-DXdの抗腫瘍活性を確認

抗体薬物複合体トラスツズマブ デルクステカン (T-DXd、Enhertu) は、進行 HER2 陽性大腸がん (CRC) の第 II 相試験で有効であることが証明されました。

推奨用量で治療した患者の約40％が客観的奏効を示し、約半数が病勢安定を示した。患者の無増悪生存期間（PFS）の中央値は5.8か月、全生存期間（OS）は13.4か月であった。この薬剤は、悪性腫瘍の有無にかかわらず、がんに対して有効性を示した。 RA 突然変異。

この治療法は管理可能な安全性プロファイルに関連していると、ヒューストンにあるテキサス大学MDアンダーソンがんセンターのカンワル・ラガフ医師と共著者らは報告した。 ランセット腫瘍学。

「HER2陽性転移性大腸がん患者に対するHER2標的治療に関するデータが乏しいことを考慮すると、トラスツズマブ デルクステカンは、かなりの臨床ニーズを満たす有望な選択肢となる」と著者らは述べている。「HER2増幅と RA 患者がHER2二重標的療法の恩恵を受けるには、野生型であることが必要である。 [with trastuzumab and pertuzumab [Perjeta]）、結果 [this study and an earlier one] HER2免疫化学スコア3+の患者は、HER2発現レベルが低い患者よりもトラスツズマブ デルクステカンからより大きな臨床的利益を得られる可能性があることを示唆している… RA 変異および以前の二重HER2療法。」

「トラスツズマブ デルクステカンによる治療後の二重HER2阻害の有効性はまだ分かっていないため、標的療法の順序はまだ明らかにされていない」と研究者らは付け加えた。

の デスティニー-CRC02 この試験はT-DXdの活動に焦点を当てた RAHER2変異陽性転移性大腸癌は、HER2二重標的戦略の恩恵を受けないグループであると、研究の著者らは指摘した。 付随解説結果には、以下の患者における奏効率が28.6%であったことが含まれていた。 RA変異腫瘍。この試験の循環腫瘍 DNA (ct) の探索的分析は、将来の使用にも影響を与えます。

「トラスツズマブ デルクステカン 5.4 mg/kg は、HER2 二重阻害後の HER2 陽性転移性大腸がん患者に新たな治療選択肢を提供できる可能性がある」とオランダのユトレヒト大学の Jeanine ML Roodhart 医学博士と Miriam Koopman 医学博士は述べた。「これは、現在進行中のランダム化第 III 相臨床試験を考慮すると特に重要です。 マウンテニア-03 標準治療を評価する試験 フォルフォックス ベバシズマブ [Avastin] またはセツキシマブ [Erbitux] FOLFOX＋トラスツズマブ＋ツカチニブとの比較 [Tukysa] 第一選択治療として RA 「野生型HER2陽性転移性大腸がん」

「さらに、DESTINY-CRC02は、ctDNAをバイオマーカーとして使用して患者選択を最適化し、それによって治療効果の可能性を高める可能性を示している」と研究者らは結論付けた。

CRCの3～11%はHER2の過剰発現を示す。転移性CRCでは、HER2の過剰発現は主に RA そして BRAF ラガブ氏と共著者らは序文で、野生型の左側腫瘍に発生し、予後不良、脳転移、抗EGFR耐性と関連していると指摘した。

以前に治療を受けた転移性HER2陽性CRCでは、トラスツズマブとラパチニブ（タイケルブ）、ツカチニブ、ペルツズマブ、またはピロチニブを組み合わせた二重HER2標的療法により、28～50％の奏効率が得られていると著者らは続けた。しかし、すべての患者が二重HER2阻害に反応するわけではなく、 RA-変異腫瘍は最小限の反応しか示さない。 RA 転移性大腸癌の27～50%に変異がみられます。

あ 以前の研究 T-DXd 6.4 mg/kgの投与は、HER2陽性の患者において良好な抗腫瘍活性と管理可能な安全性プロファイルを示した。 RA 野生型の転移性大腸癌につながり、 国立総合がんネットワーク NCCNは、HER2陽性転移性大腸がんの第二選択薬としてこの用量を推奨しました。その後、NCCNは推奨用量を5.4 mg/kgに更新しました。5.4 mg/kg用量の有効性はHER2陽性転移性乳がんでは実証されていますが、HER2陽性転移性大腸がん患者では試験されていませんでした。

DESTINY-CRC02では、研究者らはHER2陽性の患者を対象にT-DXdの両用量を評価した。 RA 以前に化学療法を受けた野生型または変異型の転移性 CRC を対象とした試験。試験は 2 段階に分かれています。第 1 段階では、40 人の患者が 2 つの用量にランダムに割り当てられました。第 2 段階では、さらに 42 人の患者を対象に 5.4 mg/kg 用量の評価を拡大しました。主要評価項目は、盲検化された独立中央判定によって判定された客観的奏効率でした。

両段階を合わせた結果、T-DXd 5.4 mg/kg を投与された患者 82 人中 31 人 (37.8%) で客観的奏効が認められたのに対し、高用量を投与された患者 40 人中 11 人 (27.5%) で客観的奏効が認められました。グレード 3 以上の薬剤関連の治療関連有害事象 (TEAE) は、5.4 mg/kg 群の 41% と 6.4 mg/kg 群の 49% で発生しました。

5.4 mg/kg 群で最もよくみられた薬剤関連 TEAE は、好中球数減少 (16%)、貧血 (7%)、吐き気 (7%)、白血球数減少 (6%) でした。6.4 mg/kg 群で、グレード 3 以上の薬剤関連 TEAE で最もよくみられたのは、好中球数減少 (26%)、貧血 (21%)、血小板数減少 (10%)、白血球数減少 (10%) でした。重篤な薬剤関連 TEAE は、5.4 mg/kg 群の 13% と 6.4 mg/kg 群の 15% で発生しました。5.4 mg/kg 群では、致死的な薬剤関連 TEAE (肝不全) が 1 件発生しました。

4名を除くすべての患者は評価可能なベースラインctDNAデータを持っていた。DNA分析により、 RA 組織ベースの検査で特定された 20 人と比較して、40 人の患者で変異が見つかりました。

「トラスツズマブ デルクステカンは、HER2免疫組織化学スコア3+の患者を含むすべての主要サブグループで活性を示した。 RA「トラスツズマブ デルクステカン 5.4 mg/kg 群では、HER2 変異状態が改善した」と著者らは指摘している。「この作用はトラスツズマブ デルクステカンに特有である。なぜなら、HER2 二重阻害は、転移性大腸がん患者のこの重要なサブグループでは最小限の作用しか示さなかったからである。」