国立がん研究所に指定されたモンテフィオーレ・アインシュタイン総合がんセンター（MECCC）の研究者らは、血液がん治療のための画期的な治療法が固形がんの治療にも応用できることを示し、これはがん治療に変革をもたらす可能性がある。 本日報告された有望な発見は、 科学の進歩CAR-T 細胞療法は、がん細胞を特定して攻撃するために免疫系を強化します。
CAR-T細胞療法は、白血病やリンパ腫などの血液がんの治療に革命をもたらしましたが、固形腫瘍にはあまり効果がありません。」
Xingxing Zang、博士、論文の上級著者
「標準的なCAR-T細胞療法への変更により、致死性の高い膵臓がんや神経膠芽腫などの固形腫瘍に対する有効性を大幅に高めることができることがわかりました。」 ザン博士は、MECCCがん治療研究プログラムのメンバーであり、微生物学と免疫学、腫瘍学、医学、泌尿器科の教授であり、がん研究におけるルイ・ゴールドスタイン・スワン教授であり、アルバートにあるMECCCがん免疫療法研究所の創設所長でもあります。アインシュタイン医科大学。 この論文の筆頭著者は医学博士/博士のクリストファー西村です。 ザン博士の研究室の学生。
個別化された癌治療薬の開発
Zang博士らは5種類のCAR-T療法を開発し、数種類のヒト固形腫瘍を移植したマウスで試験した。 治療法のうちの 1 つは、2 つの新しい成分を使用したもので、膠芽腫や膵臓腫瘍だけでなく肺がん腫瘍も安全かつ効果的に縮小する点で優れていることが証明されました。
CAR-T 細胞療法は、キメラ抗原受容体 (CAR)-T 細胞療法の略で、遺伝子工学の驚異によって形を変えるものです。 T細胞 （免疫細胞の一種）を接触時に攻撃するようにプログラムされた癌追尾ミサイルに送り込む。 この治療法には、患者自身の T 細胞を抽出し、それらにいくつかの異なるタンパク質をコードする単一の遺伝子を組み込むことが含まれます。 （「キメラ」とは、ライオンの頭、ヤギの体、蛇の尾を持つギリシャ神話のキメラに由来します。）遺伝子組み換えされたT細胞は増殖を許可され、その後患者に注入されます。
特別に設計された遺伝子により、注入された T 細胞はその表面に合成 CAR 受容体を発現できます。 CAR は、として知られる特定のタンパク質を認識できます。 抗原がん細胞から突き出たもの。 新しいCARのおかげで、T細胞はがん細胞を狙い撃ちし、攻撃モードに切り替えることができます。
CAR には 4 つの重要なタンパク質が含まれており、Zang 博士と彼の同僚は、そのうちの 2 つを変更することで固形腫瘍に対して成功を収めました。
5 つの CAR-T が 3 種類のがんに立ち向かう
Zang チームが開発した 5 つの CAR-T 療法はすべて、同じ新しい標的タンパク質、つまりほとんどの固形腫瘍とその血管に広く発現するがん細胞抗原である B7-H3 に結合するモノクローナル抗体を使用していました。 ザン博士は以前、B7-H3 が T 細胞に干渉することで腫瘍が免疫攻撃を回避できることの発見に貢献していました。
「私たちは、CAR が固形腫瘍に T 細胞を付着させるだけでなく、B7-H3 に特異的に結合することによって、B7-H3 ががん細胞とその血管を攻撃して破壊する T 細胞の能力を妨害するのを防ぐことも望んでいました。 」とザン博士は言いました。
CAR-T 細胞を腫瘍細胞に付着させるだけでは、腫瘍細胞を殺すのに十分ではありません。 CAR には、がん細胞と接触した T 細胞の活性化を助ける共刺激タンパク質も含まれている必要があります。 Zang博士の研究室が開発した5つのCAR-T細胞療法のうち4つは、以前に導入された共刺激タンパク質を使用した。 しかし、彼らの5番目の治療法では、CAR-T細胞療法でこれまで試みられたことのないタンパク質が使用された。 2015年ザン博士は、T 細胞が刺激を受けると T 細胞を活性化する TMIGD2 と呼ばれる受容体を持っていることを発見しました。 彼は後に、TMIGD2 を CAR-T 細胞に組み込むことで、固形腫瘍によってもたらされる課題を克服できる可能性があることに気づきました。
「固形腫瘍内部の低酸素レベルや免疫チェックポイントなどの要因により、T細胞による免疫攻撃を強力に抑制できる敵対的な微環境が形成されます。また、固形腫瘍の緻密な結合組織ネットワークを貫通することも困難です」とZang博士は述べた。 「TMIGD2を共刺激タンパク質として使用すると、CAR-T細胞ががん細胞に到達して固形腫瘍内で生存するために必要な活性化を促進できる可能性があると考えられます。」
これらの新規 CAR-T 療法は、膵臓、肺、神経膠芽腫という 3 つのヒト固形腫瘍を担持したマウスでテストされました。 彼らのCARはすべて、B7-H3抗原を標的とする同じ新規抗体を保有していたため、すべてのCARが同じようにT細胞をがん細胞に結合する可能性が高かった。 最も効果的だったのは新規抗体を両方保有したもの そして TMIGD2 タンパク質 – Zang 博士が TMIGD2 Optimized Potent/Persistent (TOP) CAR と呼ぶ CAR。
トップの選択
TOP CARを用いたCAR-T療法は、膵臓、肺、神経膠芽腫の腫瘍を患ったマウスの生存に最も優れていることが証明されました。 例えば、TOP CAR治療では、他のCAR-T療法では最大生存率が9匹中3匹であったのに対し、膠芽腫腫瘍を有するマウス9匹中7匹が生存することができました。 また、主要な有効性と安全性パラメータに関しても優れていました。
Zang博士は、TOP CARを、B7-H3と他の腫瘍抗原を同時に標的にし、多くの異なる種類の固形腫瘍の治療に容易に適応できる「既製」プラットフォームにさらに開発することを計画しています。 アインシュタインは、ザン博士の研究ポートフォリオを知的財産で保護しており、脳がん、肝臓がん、膵臓がん、卵巣がんなどを含む彼の新しいTOP CAR療法を近い将来臨床試験に移行するのに役立つ商業パートナーを確保することに興味を持っています。前立腺、肺、膀胱、結腸など。 過去数年間に、ザン博士は他の 2 つの抗がん剤を開発し、米国およびその他の国で第 1 相および第 2 相臨床試験で評価されています。
この論文のタイトルは「ヒト固形腫瘍を治療するCAR細胞における安全かつ効果的な共刺激ドメインとしてTMIGD2を用いたTOP CAR」です。 その他のアインシュタインの著者は、Devin Corrigan、MS、Xiang Yu Zheng、BS、Phillip M. Galbo Jr.、Ph.D.、Shan Wang、MD、Yao Liu、Ph.D.、Yau Wei、MD、Linna Suo、MD、魏崔博士と Deyou Zheng 博士他の著者は、ブラウン大学公衆衛生学部の Nadia Mercado 博士、およびテキサス大学サウスウェスタン医療センターの Cheng Cheng Zhang 博士です。
Zang 博士と西村氏は 2 つの係属中の特許の発明者です。TMIGD2 共刺激ドメインを含むキメラ抗原受容体およびその関連使用方法です。 B7-H3 (CD276) を標的とするキメラ抗原受容体および関連する方法。 Zang 博士は、B7-H3 の IgV ドメインに対するモノクローナル抗体とその使用という係属中の特許の発明者です。
ソース：
参考雑誌:
西村 CD, 他。 (2024) ヒト固形腫瘍を治療するCAR細胞の安全かつ効果的な共刺激ドメインとしてTMIGD2を備えたTOP CAR。 科学は進歩します。 doi.org/10.1126/sciadv.adk1857。
1715220118
#研究者らはCART細胞を増強して固形腫瘍を標的にしている
2024-05-09 01:54:00
