新たな研究により、アミロイドβとタウの沈着の複合的な影響が高齢者の脳活動パターンをどのように変化させるかが明らかになり、アルツハイマー病の早期進行に関する重要な知見が得られた。
勉強： 無症状の高齢者における Aβ およびタウ病理と皮質神経生理学および認知機能低下との相乗的関連性画像クレジット: Juan Gaertner / Shutterstock
ジャーナルに掲載された最近の研究では ネイチャーニューロサイエンス研究者グループは、アルツハイマー病（AD）（記憶喪失や認知機能低下を引き起こす脳障害）の家族歴を持つ認知障害のない高齢者において、早期のアミロイドβ（Aβ）とタウの沈着が皮質神経生理学と認知機能低下に相乗的にどのように影響するかを調査しました。
背景
AD は徐々に進行し、まず Aβ プラークがニューロンを過活動状態に導き、タウ沈着が徐々にニューロン活動の低下と認知機能障害を引き起こします。Aβ 沈着は通常、ベースライン活動が高い皮質領域で始まり、時間とともに広がります。タウ病理は予測可能な軌跡をたどり、まず嗅内皮質に現れ、その後他の脳領域に広がり、後期の活動低下の一因となります。
Aβとタウが一緒になることにより、シナプスの喪失、脳の萎縮、そして最終的には認知機能の低下が起こります。動物モデルでは、Aβが多動を引き起こし、タウがそれを抑制するというこの2つの効果について、これらのプロセスがどのように相互作用して神経機能障害と認知機能の低下を引き起こすのかを明らかにするために、さらなる研究が必要であることが示されています。
研究について
アルツハイマー病の実験的または新規治療法の症状発現前評価 (PREVENT-AD) コホートの参加者は、少なくとも 1 人の親または複数の兄弟が罹患しているという定義で、散発性アルツハイマー病の家族リスクが高い中高年の個人でした。
研究に参加するには、参加者はいくつかの基準を満たす必要があった。参加者は60歳以上（または、認知症を発症した最初の親族の年齢より15歳若い場合は55～59歳）であり、重大な神経疾患や精神疾患の病歴がなく、正常な認知機能を示すことが求められた。
認知機能は、モントリオール認知評価（スコア ≥ 26）や臨床認知症評価尺度（スコア 0）などの標準化されたツールを使用して評価されました。参加者は、脳磁図（MEG）-陽電子放出断層撮影（PET）セッションの時点で、認知機能が正常であることを確認するために、ミニメンタルステート検査で ≥ 24 のスコアも取得する必要がありました。
この研究では、124 人の PREVENT-AD 参加者からデータを収集しました。参加者全員が Aβ およびタウ PET イメージングと MEG を受け、安静時の脳活動を測定しました。データ品質の問題により、参加者は除外され、最終的なサンプルは 104 人の参加者で構成されました。この研究の注目すべき点は、最先端の MEG および PET イメージングを使用して、神経生理学的変化と脳領域全体にわたるタンパク質病理の広がりの両方をマッピングしたことです。参加者全員がインフォームド コンセントを提供し、プロトコルはヘルシンキ宣言の倫理ガイドラインに準拠しました。
研究結果
全脳皮質の神経生理学的活動を比較するために、PETで定義された3つのサブグループにわたって共分散分析（ANCOVA）を使用しました：（1）Aβまたはタウ病変のない人（Aβ−/Tau−）、（2）全Aβは高いがタウはない人（Aβ+/Tau−）、および（3）Aβとタウの両方が高い人（Aβ+/Tau+）。
Aβ とタウのレベルが高い参加者は、タウによる神経生理学的遅延の特徴である徐波活動 (デルタ-シータ バンド) が増加し、Aβ による過活動によって通常増強される速波活動 (アルファ-ベータ バンド) が減少しました。この発見は、タウ病理が Aβ の影響を和らげ、活動を過活動状態から低活動状態に移行することを示唆しています。外れ値を除外した後でも、デルタ バンドとアルファ バンドの統計的差異は有意でした。
サンプルサイズの不均衡と陽性カットオフの使用の限界を考慮して、ネスト線形混合効果 (LME) モデルを採用し、Aβ、タウ、神経生理学的活動の地域的変動を考慮しました。Aβ 沈着は、高周波数活動の増加 (アルファ帯域の増加とデルタ帯域の減少) と強く関連していましたが、この効果はタウ レベルが上昇するにつれて大幅に減少し、2 つの病態間の相乗的な相互作用を示しました。タウ レベルが高くなると、神経生理学的活動は低周波数にシフトしました。
タウをより広範囲の側頭領域 (メタ ROI) にわたって評価した場合、結果は一貫しており、ROI から嗅内皮質を除外しても結果は変わりませんでした。重要なのは、タウを介した活動の変化が、Aβ 誘発性の活動亢進の初期状態から、タウ誘発性の減速の後期段階への移行を表している点です。
神経生理学的変化と認知結果の関係を評価するために、神経心理学的状態の評価のための反復性バッテリー (RBANS) を使用して縦断的認知データを分析しました。
Aβとタウの両方のレベルが高い参加者は、注意力と記憶力のスコアの大幅な低下を経験し、Aβが存在するとタウが認知機能の低下を加速するという仮説をさらに裏付けています。Aβと神経生理学の関係に対するタウのより強い緩和効果は、特に注意力において、より急激な認知機能の低下と関連していました。
これらの結果は、嗅内皮質タウの代わりに時間的メタ ROI を使用して再現され、調査結果の堅牢性を裏付けています。
最後に、この研究では、観察された神経生理学的変化が、特に軽度認知障害（MCI）およびアルツハイマー病の疑いのある個人において、その後の病気の段階を予測できるかどうかを調査しました。
無症状の参加者におけるアルファバンド活動に対する Aβ とタウの相互作用効果は、軽度認知障害 (MCI) およびアルツハイマー病の疑いのある個人からの独立した観察と一致しており、これらの初期のタンパク質異常関連の変化が疾患進行の予測マーカーとして機能する可能性があることを示唆しています。
この発見は、臨床症状が現れる前の早期の神経生理学的パターンに基づいてリスクのある個人を特定できる可能性を浮き彫りにしています。
結論
要約すると、この研究は、散発性アルツハイマー病の家族歴を持つ無症状の個人における皮質神経生理学的活動に対する早期 Aβ およびタウ病理の相乗効果を報告しています。MEG および PET 画像を使用した結果、Aβ 沈着は最初に高速周波数の神経生理学的活動の増加を引き起こし、タウの蓄積はこの活動をより低周波にシフトさせることが明らかになりました。このシフトは、注意力と記憶力の認知機能低下に対応しています。
これらの観察結果は、Aβとタウが動的に相互作用して、ADの進行全体にわたって神経活動に異なる影響を与えるという仮説を裏付けており、AD関連の神経生理学と潜在的なバイオマーカーに関する将来の研究に貴重な洞察を提供します。
ジャーナル参照:
- Gallego-Rudolf, J., Wiesman, AI, Pichet Binette, A. et al. 無症状の高齢者における皮質神経生理学および認知機能低下とAβおよびタウ病理学の相乗的関連性。Nat Neurosci (2024)、 掲載日 – 10.1038/s41593-024-01763-8、 https://www.nature.com/articles/s41593-024-01763-8
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#アミロイドβとタウは脳の活動を妨害しアルツハイマー病の早期認知機能低下を引き起こす
2024-09-20 05:01:00