最近の共同研究により、まれな変異体が発見されました。 YKT6 この遺伝子は、重度の進行性肝疾患および肝がんの潜在的リスクを伴う発育遅延を特徴とする新たな神経障害の原因として考えられています。 この研究は、 医学における遺伝学ベイラー医科大学特別教授でテキサス小児病院ジャン・ダンカン神経研究所（ダンカンNRI）の主任研究員であるヒューゴ・ベレン博士と小児科部長のウェンディ・チャン博士が主導した。ボストン小児病院にて。
「知られているのは、 YKT6 「この遺伝子は、細胞内の多くの細胞内小胞輸送事象において重要な役割を果たしているが、遺伝性疾患と関連付けられたのはこれが初めてである。患者のサンプルとショウジョウバエを用いたこの研究は、確かな実験結果を提供する」とベレン博士は述べた。この新しい病気をより深く理解し、治療法を開発するための将来の研究の基礎となります。」
YKT6 遺伝子変異は脳の発達を妨害し、場合によっては肝機能にも影響を与える
コロンビア大学アービング医療センターのミシリー・ガナパティ博士との協力により、Dr. テキサス小児病院のポーラ・ハーテル氏とダブット・ペリバン氏、ベイラー医科大学のジェームス・ルプスキー博士らの研究者と臨床医のチームは、GeneMatcherツールとベイラージェネティックスの臨床診断研究所を使用して、無関係な3人の人物にミスセンス（英語のスペルミスに似ている）があることを発見した。の両方のコピーにあるバリアント YKT6 遺伝子。
3 人全員が早期 (生後 4 ～ 6 か月) で病気を発症し、発育できませんでした。 それらのうちの 2 つは、185 位のチロシンアミノ酸がシステイン (Tyr185Cys) に変更されているため、同一のミスセンス変異体を持っていました。 一方、3 番目の子供は、同じアミノ酸変化を引き起こすが、YKT6 タンパク質の異なる位置 (Tyr64Cys) を引き起こす変異体を持っていました。 興味深いことに、3人の子供全員に観察された発達遅延と神経学的欠陥に加えて、Tyr185Cys変異を持つ2人だけが肝機能障害と肝臓がん発症の潜在的なリスクを抱えていました。
興味深いことに、Tyr185Cys 変異を持つ両方の個人は、現在世界中で約 500 万人で構成されていると推定されているインド、ケーララ州のシリア/セント トーマス クリスチャンに属しています。 私たちの遺伝的系統分析は、この変異体が群集が分裂する前の共通の祖先から生じた可能性が高いことを示唆しています。」
コロンビア大学アービング医療センターのミシリー・ガナパティ博士
YKT6遺伝子変異はオートファジーを損なう
どのように評価するか YKT6 変異体が観察された病気の病態を引き起こすため、ベレンのチームは、ヒトの遺伝子と非常によく似たこの遺伝子のショウジョウバエ版を研究しました。
「このタンパク質のハエバージョンが、人間の肝臓と中枢神経系にそれぞれ似ている脂肪体と脳で発現していることを発見しました」と、筆頭著者の一人でベレン研究室のポスドク研究員であるMengqi Ma博士は述べた。 、 言った。 「さらに、この遺伝子に機能喪失変異をもつハエ系統は致死的でした。」
さらに、彼らは次のことを観察しました。 Ykt6 正常なハエのバージョンを発現する突然変異ハエ Ykt6 遺伝子ハエには平均寿命がありました。 しかし、疾患変異のハエバージョンを発現するトランスジェニックハエは、寿命やその他の症状を回復する効果が低かった。 その間 Ykt6 Tyr65Cys (ヒト Tyr64Cys に等しい) を発現する変異ハエは寿命と運動機能が正常でしたが、Tyr186Cys (ヒト Tyr185Cys に等しい) を発現するハエは寿命と運動機能が著しく低下しました。 「私たちの結果は、ハエが Ykt6 Tyr186CysはTyr65Cysよりも重度の欠陥を引き起こす」とマー博士は付け加え、「対応するヒトの欠陥は、 YKT6 Tyr185Cys は Tyr64Cys よりも深刻な変異体です。」
これらの亜種が異なる動作をする理由を理解するために、彼らはその生物学をさらに深く掘り下げました。
YKT6 は、細胞内のさまざまなコンパートメントへのタンパク質輸送の流れを調節するタンパク質の SNARE ファミリーに属しています。 哺乳動物細胞では、YKT6 は 2 つの細胞小器官、オートファゴソームとリソソームの融合を媒介してオートリソソームを形成します。オートリソソーム内では、「使用された」細胞タンパク質、脂質、その他の分子が分解され、将来の使用のためにリサイクルされます。 オートファジーと呼ばれるこのプロセスは、細胞の適切な機能と健康にとって重要です。
チームはフライを失ったことを発見した Ykt6 これは、オートファゴソーム形成およびオートファジーカーゴ受容体に関与するタンパク質の異常な蓄積を引き起こし、オートファジー経路の遮断を示しています。 さらなる研究により、致死性やその他の欠陥と同様に、ハエのTyr186Cys（ヒトのTyr185Cysに等しい）は、正常なコピーと比較して症状を回復する効率が低いことが明らかになりました。 Ykt6 遺伝子。 さらに、彼らは、オートファジーの開始は正常である一方で、細胞老廃物の分解に関与するステップは、 Ykt6。
「私たちの調査結果に基づいて、私たちは次のことを推奨します。 YKT6 ケララ州のシリア人/セントトーマスキリスト教徒コミュニティにおける保因者スクリーニングの候補として遺伝子が注目されている」とミシリー・ガナパティ博士は述べた。
「私たちの研究は、次のような診断を受けた子供たちを示唆しています。 YKT6 肝疾患では肝細胞癌のスクリーニングも必要になるだろう」とポーラ・ハーテル医師は語った。
「要約すると、私たちが発見したのは、 YKT6 脳機能、場合によっては肝機能にも影響を及ぼす新たな発達障害の原因としてのバリアントは、新たな遺伝性疾患についての貴重な洞察をもたらしてくれます。 しかし、病因を正確に理解し、この症状の潜在的な治療標的を特定するには、より多くの患者を対象とした追加の研究が必要になるだろう」とベレン博士は付け加えた。
ソース：
参考雑誌:
M さん、 他。 （2024年）。 YKT6 のホモ接合性ミスセンス変異は機能喪失を引き起こし、重篤な乳児肝疾患や肝細胞癌のリスクの有無にかかわらず、発達遅延に関連します。 医学における遺伝学。 doi.org/10.1016/j.gim.2024.101125。
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#YKT6遺伝子のまれな変異が新たな神経障害を引き起こすことが研究で判明
2024-04-02 02:45:00