ノーベル賞受賞者デイビッド・ベイカー博士の研究室の研究者は、RFdiffusion3 オープンソースをリリースしました。最新バージョンの de novo タンパク質設計モデルは、持続可能性や治療分野に幅広く応用できる DNA や小分子など、あらゆる種類の分子と相互作用するタンパク質を生成します。
「私たちはこれを一般的なモデルとして構築し、それを自由に共有しているので、科学コミュニティは私たちがまだ想像すらしていなかったものを生み出すことができます」とベイカー研究室の博士研究員でRFdiffusion3の共同主著者であるロヒス・クリシュナ博士は述べています。 bioRxiv プレプリント それは査読されていません。
この研究は、遺伝子治療用の合成転写因子の基礎として機能する DNA の特定の配列を認識するタンパク質の設計と、産業用途を提供する複雑な酵素触媒作用の実験的概念実証を示しています。
ワシントン大学（UW）のタンパク質設計研究所の所長であり、ハワード・ヒューズ医学研究所（HHMI）の研究員でもあるベイカー氏は、新規タンパク質の設計により2024年のノーベル化学賞を受賞した。 RFdiffusion3 は、Baker 氏が最近説明した課題である生物学的複雑性の設計と理解に一歩近づいています。 ゲン これは、医療を変革するためのデノボデザインが克服すべき主な障害の 1 つです。
RFdiffusion3 は、10 月にリリースされた VoltzGen など、複数のモダリティをカバーするタンパク質設計モデルの成長するエコシステムに参入します。ボルツジェンは、ナノボディ、ミニバインダー、ジスルフィド結合ペプチドなどのあらゆる形式で、核酸、小分子、秩序あるタンパク質と無秩序なタンパク質の両方にわたるあらゆる標的に対する一般化可能な治療設計を実証しました。特に、BoltzGen はバインダーのみを設計し、RFdiffusion 3 で実証されているように触媒酵素を生成しません。
複雑な化学相互作用を新たな精度で実現するために、RFdiffusion3 は個々の原子を設計中の基本単位として扱います。これは、前任者から方法論的に進歩しています。 RF拡散2、同時出版 ネイチャーメソッド、ハイブリッド原子とアミノ酸残基のアプローチを実装します。より計算集約的な全原子法を採用しているにもかかわらず、計算時間では、RFdiffusion3 は RFdiffusion2 よりも 10 倍速いパフォーマンスを示します。
クリシュナは言いました ゲン RFdiffusion 3 の根底にある直観は、「汎用性と制御性のためのより多くのノブ」を提供することでした。一例として、モデルの全原子アプローチにより、特定の原子への水素結合を特定することができ、これにより酵素触媒などの複雑な反応を構築するのを大幅に促進できる精度が得られます。彼はまた、RFdiffusion3 には、非標準アミノ酸など、トレーニング セットに含まれない生体分子に対して設計する場合には制限があるとも指摘しています。
コンピューターから直接
RFdiffusion3 のオープンソースの立ち上げは、コミュニティ全体に酵素イノベーションの新たな波への扉を開きますが、Baker 研究室はすでに、複雑な触媒設計において前進する素晴らしい道筋を描いています。
同時刊行中の 自然 論文によると、ウィスコンシン州の研究者らは RFdiffusion2 を次のように適用しました。 メタロヒドロラーゼの設計が成功したことを実証する、金属の反応性を利用して、タンパク質のペプチド結合など、生物学において最も困難な結合の一部を切断する酵素。メタロヒドロラーゼは、困難な汚染物質を分解するために特に注目されています。
de novo 酵素設計が成功すると、反応の遷移状態を安定化する触媒残基の理想的な活性部位を含むタンパク質構造が構築されるため、RFdiffusion2 は、サンプル空間を拡大するために各触媒残基の配列位置と骨格座標を指定する必要性を排除するという進歩を遂げました。
「自然から制約を借用するのではなく、モデルにより多くの自由を与えることで創造的な解決策が生まれ、これらの酵素設計問題の成功率が高くなることが分かりました」とベイカー研究室の大学院生であり、この論文の共同主著者であるウディ・アーハーン氏は説明した。 自然 とのインタビューの論文 GEN.
ベイカー研究室のもう一人の大学院生で共同主著者であるセス・ウッドベリー氏は、天然酵素から始めることなく、小さなバッチからこの成功率を達成することは、酵素設計における大きな前進を意味すると強調した。最適化された触媒は、最小限の触媒情報を使用してコンピュータから直接最初の試行で生成でき、効果的なウェットラボ使用につながります。
「これにより、新しい生体触媒をゼロから作成するための一般的で再現可能なルートが確立され、事実上あらゆる反応に対応する強力な酵素を迅速に設計するための扉が開かれます」とウッドベリー氏は語った。 GEN.
ベーカー研究室の博士研究員であり、メタロヒドロラーゼ研究のもう一人の共同主著者であるドンヒョ・キム博士は、新たに設計された酵素の興味深い特徴の1つは、熱安定性の向上であり、これは高温でより効率的に起こる触媒反応にとって貴重であると付け加えた。 「酵素の安定性は、プラスチックの分解などの産業用途にとって優れた特性です」とキム氏は語った。
この分野は、RFdiffusion3 によって設計された次世代の複合タンパク質に期待しています。
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