IL-6R阻害により新生児死亡率が減少

で発表された最近の研究では、 eバイオ医学アメリカ合衆国（USA）の研究者らは、早産（PTB）に関連する症状である無菌羊膜内炎症（SIAI）におけるインターロイキン（IL）-6とIL-1αの役割を調査するためにヒトデータを分析した。

さらに、彼らは、マウスモデルにおける早産および新生児の有害転帰の予防における抗IL-6受容体モノクローナル抗体（aIL-6R）の効果を調べた。

彼らは、IL-6がヒトSIAIにおいて重要な役割を果たしており、aIL-6Rによる治療によりマウスのIL-1α誘発性早産が大幅に減少する可能性があることを発見した。

勉強： IL-6Rの遮断により早産と新生児の有害転帰が防止される。 画像クレジット: Mircea Moira/Shutterstock.com

背景

PTB は世界中で乳児死亡の主な原因であり、早期および成人期におけるいくつかの長期的な影響と関連しています。 羊膜内の炎症が早産や早産と因果関係があることを示唆する証拠があります。

このような炎症反応が微生物の不在下で「アラーム」の増加によって引き起こされる場合、その状態は SIAI と呼ばれますが、現在承認された治療法はありません。

IL-6 は出生時間を調節するサイトカインであり、羊膜内炎症の信頼できるマーカーとしても使用されます。IL-1α は PTB に関連するアラーミンです。

サイトカイン分析研究により、SIAIが羊水中のIL-6およびIL-1αレベルの増加と相関していることが明らかになっているが、SIAIの根底にあるメカニズムと、PTBを予防するためのIL-6シグナル伝達の遮断の有用性はまだ研究されていない。

このブロックベースのアプローチは、他の炎症状態を患っている妊婦の治療に以前から使用されてきました。 したがって、本研究の研究者らは、PTBを予防するためにSIAI患者を治療する際のこのアプローチの翻訳的価値を評価し、SIAIのメディエーターとしてのIL-1αとIL-6の役割を調べた。

研究について

絨毛膜羊膜におけるIL-6の発現を研究するために、研究者らは、PTB患者および早産マウスモデルからのサンプルの単一細胞リボ核酸配列決定（scRNA-seq）の公的に利用可能なデータを分析した。

研究の実験部分では、妊娠中のメスのマウスが無作為に対照群 (n = 6) と試験群 (n = 6) に分けられました。 SIAI 誘発性早産のマウス モデルは、C57BL/6 マウスにおける超音波ガイド下の IL-1α 羊膜内注射によって開発されました。

同様に、リポ多糖（LPS） 大腸菌 微生物誘発羊膜内炎症のモデルを開発するために、origin をマウスに注射しました。 IL-1αまたはLPSの注射から6時間後、試験群のマウスにαIL-6Rを腹腔内注射した。

母マウスのPTB率と子孫の死亡率をビデオモニタリングによって測定した。 子犬の新生児の転帰は、生存率、体重、頭頂部の直径、および神経運動行動に関して測定されました。

胎児の脳内のフリーラジカルレベルは、消光支援磁気共鳴画像法 (QUEST MRI) を使用して測定されました。 遺伝子発現プロファイリングにより、母体胎児組織 (PTB 前) および新生児組織 (21 日目) が取得および分析されました。 新生児の腸内マイクロバイオームは、以下を使用して特徴付けられました。 メタゲノミクス ツールと細菌コミュニティ分析。

羊水サンプル中の IL-6、IL-1β、および腫瘍壊死因子 (TNF) の濃度を測定しました。 統計分析には、フィッシャーの直接確率検定、マン・ホイットニー U 検定、カプラン・マイヤー生存曲線、主成分分析、およびゲーハン・ブレスロウ・ウィルコクソン検定が含まれていました。

結果と考察

この研究は、絨毛膜羊膜内のさまざまな細胞が IL6、 そしてその発現は早産と正期産で異なります。 これまでの証拠と裏付けるように、SIAI 患者では、そうでない患者と比較して、IL-1α レベルの上昇が見られました。 マウスへのIL-1αの羊膜内注射は、用量依存的にPTBと新生児死亡率を誘発した。

さらに、IL-1α レベルの上昇による周産期の悪影響は、抗体 aIL-6R を使用して IL-6R をブロックすることによって軽減されました。 新生児死亡率は 34% 減少しましたが、PTB は 43% 減少し、それによりテスト マウスの在胎期間が対照マウスの在胎期間まで延長されました。

この研究によると、IL-6R遮断によるPTB予防の根底にあるメカニズムは、子宮、子宮頸部、胎児膜においてIL-1αによって誘発される共通の分娩経路を潜在的に弱めることである。

注目すべきことに、LPSの注射は新生児死亡率とPTBの増加をもたらしましたが、aIL-6R治療はこれらの結果を変化させませんでした。 胎児脳の酸化ストレスは、LPS注射マウスでは観察されたが、IL-1α注射マウスでは観察されず、微生物誘発性およびアラーミン誘発性の羊膜内炎症に対する個別の治療アプローチの必要性を示している。

aIL-6Rによる治療は、aIL-6Rが母親から胎児に移行する能力によって可能となり、胎児の発育制限を防ぐことも判明した。 さらに、新生児の腸内微生物叢の恒常性が回復することが判明し、aIL-6R 治療により新生児の有害転帰が予防されることが判明した。

結論

結論として、この研究は、SIAIに関連する胎児および新生児の有害な転帰が、抗体による治療によってIL-6Rを遮断することによって予防できるというメカニズムの証拠を提供する。

この発見は、SIAI関連PTBにおけるIL-6シグナル伝達の重要な役割を強調し、妊娠しても安全な抗炎症薬をSIAIとPTBの予防に再利用する必要性と有用性を強調している。

これらの発見を確認し、臨床現場での aIL-6R 治療の潜在的な有用性を裏付けるには、さらなる研究が必要です。