コピーを 2 枚持っていると、 APOE4 遺伝子は全体の最大 5 分の 1 の遺伝的原因である可能性があります アルツハイマー病 (AD) の場合、新しい研究が示唆しています。
と呼ばれる遺伝子のコピーを 2 つ持っている人の 95% 以上が、 APOE4 大規模なマルチコホート研究のホモ接合体は、55歳までに他のホモ接合体よりも高いレベルのADバイオマーカーを示した アポエ 遺伝子変異体。 65歳までに、ほとんどの人がアルツハイマー病の症状を発症し、脳脊髄液およびPETで異常なアミロイドレベルを示した。
研究者らは、このグループにおけるアルツハイマー病の浸透率がこれほど高いことは、以下のことを示唆していると述べた。 APOE4 これはアルツハイマー病の危険因子であるだけでなく、この病気の独特の遺伝的形態でもある可能性があります。
「アルツハイマー病の原因は分からないと時々言われますが、これはアルツハイマー病患者人口の 15 ～ 20% の背後にあるでしょう」と、主任研究員で記憶ユニットのディレクターであるフアン フォルテア医学博士は述べています。スペインのバルセロナにあるサン・パウ病院の神経科が記者会見で述べた。
一部の専門家はこれらの結果を解釈する際に注意を促すが、研究者らはこの結果について次のように述べている。 オンラインで公開 5月6日に 自然医学、より広範な検査を求める声につながる可能性がある APOE4 そして新薬開発を促進する可能性があります。
高い AD 浸透率
の突然変異 アプリ、PSEN1、 そして PSEN2 遺伝子は早期発症の常染色体優性アルツハイマー病のリスクと関連しており、その他の数十の遺伝子は晩期発症型アルツハイマー病のより高い確率と関連しています。 これらすべての遺伝子の中で、 アポエ 遅発性アルツハイマー病の最も強い遺伝的危険因子と考えられています。
先行研究では、 APOE4 ホモ接合体は、85歳までにアルツハイマー病の生涯リスクが60％あり、他の遺伝子変異や単一遺伝子変異で見られるリスクよりも高い アポエ キャリアまたはノンキャリア。
それにもかかわらず、症状の発症の予測可能性を調べたこれまでの研究はありませんでした。 APOE4 ホモ接合体は、一般人口の約 2% ～ 3%、アルツハイマー病患者の 15 ～ 20% を占めます。 そして、ほとんどのバイオマーカー研究はシングルキャリアとダブルキャリアを組み合わせているため、 APOE4 保因者を 1 つのグループに分類したが、グループ内での浸透率や病気の進行についてはほとんど知られていなかった。 APOE4 ホモ接合体。
研究者らは、国立アルツハイマー病調整センターの3200人の脳ドナーと、米国と欧州の5つの多施設コホートからのアルツハイマー病バイオマーカーを持つ1万人以上のデータを分析した。
ほとんど APOE4 ホモ接合体は、AD神経病理学的変化スコアが高または中程度であったのに対し、ホモ接合体は約50％でした。 APOE3 ホモ接合体であり、死亡時の年齢に関係なく同じであった。
55歳から始めて、 APOE4 ホモ接合体は、ホモ接合体よりも高いレベルの異常なADバイオマーカーを示した APOE3 ホモ接合体。 65 歳までに、ほぼ全員が 2 冊のコピーを所有するようになります。 APOE4 脳脊髄液中の異常なレベルのアミロイドを示し、75% がアミロイドスキャン陽性でした。
他のバイオマーカーは、年齢とともに増加するADの生物学的浸透度を示しました。 80歳までに、すべてのアミロイドおよびタウバイオマーカーの浸透率は88%に達しました。
死後分析により、アルツハイマー病と認知症の症状が明らかであったことが明らかになりました。 APOE4 7～10年前のホモ接合体 APOE3 ホモ接合体、65歳でアルツハイマー病の症状が現れ、72歳で軽度の認知障害、74歳で認知症、77歳で死亡（P <.05 の差）。
分析をアルツハイマー病認知症を発症した患者のみに限定したところ、研究者らは患者間でアミロイドやタウの蓄積に差がないことを発見した。 APOE3 そして APOE4 ホモ接合体。 のコピーを 2 つ保持している人々では臨床症状とバイオマーカーがはるかに早期に現れたことを考えると、これは驚くべきことでした。 APOE4。
危険因子以上のもの
全体として、研究結果は以下の証拠を提供しています。 APOE4 ホモ接合体は、常染色体優性ADと同様に、遺伝的に決定される別の型のADを表し、 ダウン症-ADに関連していると捜査関係者は述べた。
「私たちの研究が示したのは、 APOE4 ホモ接合体は、遺伝的に決定されたアルツハイマー病の3つの主要な特徴、すなわちほぼ完全な浸透率、症状発現の予測可能性、バイオマーカーと臨床変化の予測可能な順序を満たしている」と研究者らは書いている。
この結果に基づいて、研究者らは今後の臨床試験ではシングルとダブルの併用を避けるよう推奨している。 APOE4 キャリアを 1 つの研究グループにまとめます。
なぜなら、世界の平均的な割合は、 APOE4 ホモ接合体は約2%と推定されています。 APOE4-ホモ接合型ADは、世界中で最も頻繁に発生するメンデル病の1つである可能性があります。 これは遺伝カウンセリングや遺伝子スクリーニングの推奨に影響を与える可能性があると研究者らは述べた。
「アミロイドとタウの関係と症状の関係を真に理解するには、研究においてこれらのホモ接合体を別のグループとして扱い始める必要があるかもしれません。 E4 私たちは次のような考え方を実践してきたため、これまで不可能な方法でホモ接合体を発見しました。 APOE4 これは単一のリスク効果である」と共同研究者であり、ウィスコンシン大学マディソン校の老年学と認知症教授であるスターリング・ジョンソン博士は記者会見で述べた。
この発見はアルツハイマー病の予防にも影響を与える可能性があると研究者らは付け加えた。
「特に重要なことは、特に脳にすでに病気を患っている人々を、症状が出る前に治療できる可能性があるという約束です。 APOE4 ホモ接合体は、障害があることを確実に予測し、事前に治療しようとします」と、ボストンのブリガム・アンド・ウィメンズ病院とマサチューセッツ総合病院のアルツハイマー研究・治療センター所長で共同研究者のレイサ・スパーリング医学博士は述べた。記者会見。
「これはアルツハイマー病関連認知症の予防にとって重要であり、遺伝学とバイオマーカーに基づいてアルツハイマー病の定義を本格的に進める上で重要です」と彼女は付け加えた。
専門家はさまざまな反応を示している
インペリアル・カレッジ英国認知症研究センターのグループリーダー、ポール・マシューズ医学博士、DPhil氏はこの調査結果についてコメントし、データは次のような点に注目する必要があることを示していると述べた。 APOE4 違う。
「この研究の意味の 1 つは、次のようなテストを行うことです。 APOE4 中年後期の人々が認知症の症状を訴えて医師に相談する場合、遺伝子ホモ接合性を臨床的に使用するために評価されるべきである」と研究には参加していないマシューズ氏は声明で述べた。
で 付属の社説カリフォルニア大学サンフランシスコ校神経病理学教室のヤドン・ファン医学博士とその共著者らは、この研究結果は臨床薬の試験にも影響を与えると指摘した。
“これまでのところ、 APOE4 ホモ接合体は、臨床試験においてあらかじめ定められた別個の治療群として扱われていない」と研究者らは書いている。 APOE4 ステータスは、試験設計、患者募集、データ分析において重要なパラメータとして認識されなければなりません。 APOE4 ホモ接合体とヘテロ接合体が明確に区別されます。 このようなアプローチは治療効果を高め、遺伝的に定義された患者集団に合わせて治療介入をより効果的に調整するのに役立つ可能性があります。」
他の専門家は、調査結果を解釈する際には注意を呼び掛けています。
“は明らかです APOE4 ホモ接合性はアルツハイマー病関連病理の出現と密接に関係していますが、80歳でも、アルツハイマー病を患っている人の12%は、 APOE4/E4 アミロイド/タウバイオマーカーはありませんでした」とアルツハイマー病創薬財団の老化およびアルツハイマー病予防ディレクターの原裕子博士は語った。 メドスケープ医療ニュース。 「また、2 冊持っていると、 APOE4 一生のうちにアルツハイマー病の症状が必ず発症するという意味ではありません」とハラ氏は付け加えた。
研究者たちは以前からそのことを知っていました APOE4 はアルツハイマー病の強力な危険因子であり、この遺伝子のコピーを2つ持つ人々は特にリスクが高いと、英国カレッジ・ロンドン大学遺伝学研究所のデビッド・カーティス医学博士は声明で述べた。
「この論文には、本を 2 冊持ち歩いているという主張を正当化するものは何も見当たりません。 APOE4 「それはアルツハイマー病の『独特の遺伝的形態』を表している」とカーティス氏は語った。 APOE4 根底にある病気のプロセスはアルツハイマー病の症例全体で類似しているようであり、まだ開発されていない効果的な治療および予防戦略が広範に適用できることを示唆していると考えられています。」
研究資金提供者には、Fondo de Investigaciones Sanitario、Carlos III Health Institute、Fondo Europeo de Desarrollo Regional、Unión Europea、National Institutes of Health、theDepartment de Salut de la Generalitat de Catalunya、Horizon 2020 – Research and Innovation Framework Program from the European Union、ラ・カイシャ財団、EITデジタル、アルツハイマー協会。 Forteaは、AC Immune、Adamed、Alzheon、Biogen、Eisai、Esteve、Fujirebio、Ionis、Laboratorios Carnot、Life Molecular Imaging、Lilly、Lundbeck、Perha、Roche、および投稿作品以外でも。 ジョンソン氏は、ALZPath、Enigma、Roche Diagnostics の科学諮問委員会で働いてきました。 スパーリングは、提出された作品とは別に、アッヴィ、AC Immune、Acumen、Alector、Bristol Myers Squibb、Janssen、Genentech、Ionis、Vaxxinity から個人コンサルティング料を受け取っています。 Huang 氏は、GABAeron, Inc. の共同創設者で科学諮問委員会のメンバーです。Mathews 氏は、Sudo Biosciences、Nimbus、Redburn とコンサルティングを行っています。 ハラ氏とカーティス氏は衝突はなかったと報告した。 完全な資金源と開示情報は元の記事に含まれています。
ケリー・ウィットロック・バートンは、神経学と精神医学を担当する Medscape の副編集長です。