科学者たちは、老化や神経疾患が睡眠障害、気分障害、認知機能の低下を伴うことが多い理由、そして重要なことに、それらの影響がどのように逆転するのかを説明するのに役立つ、これまで知られていなかった分子メカニズムを発見した。
老化した脳の代謝不均衡
研究、 に掲載されました 査読付き雑誌 ネイチャーコミュニケーションズらは、長寿に関連する酵素が、老化の受動的なマーカーではなく、脳内の能動的な代謝スイッチであることを特定した。
研究は、セロトニンとメラトニンの前駆体であるため、一般に睡眠に関連する必須アミノ酸であるトリプトファンに焦点を当てました。しかし研究者らは、この見解は不完全だと述べている。トリプトファンは、細胞エネルギーを生成する別の代謝経路にも燃料を供給し、これらの経路間のバランスは脳の健康にとって重要です。
科学者たちは長年にわたり、このバランスが崩れることを観察してきました。 脳の老化 さらに深刻な神経変性疾患では、 精神障害、気分、学習、睡眠の障害に寄与する。これまで、その混乱の分子的原因は不明だった。「この不均衡は繰り返し記録されてきたが、その背後にあるメカニズムは謎のままだった」と研究を主導したベングリオン大学生命科学部のデブラ・トイバー教授は述べた。
鍵となる酵素SIRT6
トイバー氏のチームは、マウスやショウジョウバエのモデルと並んでヒト細胞株を使用し、酵素サーチュイン 6 (SIRT6) が中心調節因子であることを特定した。 SIRT6 は長寿における役割で知られていますが、研究ではトリプトファン代謝のゲートキーパーとしても機能することが示されています。
SIRT6 の活性が損なわれていない場合、トリプトファンは、エネルギーを生成する経路と、脳を保護し、気分や睡眠を調節する神経伝達物質であるセロトニンとメラトニンを生成する経路との間で適切に分配されます。SIRT6 の活性が低下すると（老化の特徴）、そのバランスは劇的に変化します。
トリプトファンはキヌレニン経路に向けられ、エネルギー生成をサポートしますが、神経細胞にとって有毒であることが研究者らによって判明した副産物も生成します。同時に、セロトニンとメラトニンの生産が低下し、神経の安定に不可欠な化合物が脳から奪われます。「これは単なる段階的な減少ではありません」とトイバー氏は言う。
「神経系に損傷を与えるのは、代謝の経路変更が活発に行われることです。」科学者らはまた、損傷が避けられないものではないことも証明しました。研究チームは、SIRT6を欠くショウジョウバエモデルで、トリプトファンをキヌレニン経路に押し込む重要な役割を果たす2番目の酵素TDO2を阻害した。
TDO2を遮断すると、神経運動機能の低下が大幅に防止され、脳組織の病理学的変化が減少し、明らかな治療の機会が示された。「我々の研究は、酵素SIRT6を、変性脳病理と闘うための重要かつ主要な薬剤標的として位置付けている」とトイバー氏は述べた。
可能な治療法
「これらの発見は、老化と脳機能の関係についての理解の仕方を変えるものです。老化は単なる磨耗ではなく、特定の代謝機能不全であり、修正することが可能です。」同氏は、この結果はTDO2を阻害する薬剤の開発や、トリプトファン経路間のバランスを回復する栄養戦略を含む介入への扉を開くものであると付け加えた。将来の治療法は、睡眠障害、うつ病、または神経変性の症状を管理するのではなく、トリプトファン利用における根本的な代謝の不均衡を修正することを目指す可能性があります。
SIRT6活性を増強したり、TDO2を選択的に阻害したりする化合物は、セロトニンやメラトニンの生成を回復させながら神経毒性代謝物の蓄積を減らす可能性がある。この研究はまた、既存の化合物を再利用する可能性も高めている。 TDO2 は、がんや免疫学などの他の分野ですでに研究されており、実験的な阻害剤や部分的な安全性データがすでに存在している可能性があります。
このような化合物を神経学的適応症に向けて方向転換または精製すると、まったくの新薬と比較して開発スケジュールを大幅に短縮できる可能性があります。
潜在的なバイオマーカー
この研究は治療を超えて、早期診断への道を示唆しています。トリプトファン代謝物の変化やSIRT6活性の低下は、血液や脳脊髄液から検出可能なバイオマーカーとして機能する可能性があり、臨床医は症状が重篤になる前に、認知機能低下、気分障害、睡眠障害のリスクのある個人を特定できるようになる。
このようなバイオマーカーは、疾患の進行や治療への反応をより正確に監視するためにも使用できる可能性がある。この国際共同研究には、ネゲブのベングリオン大学、ベルギーのルーヴェン大学 VIB がん生物学センター、ロシアのスコルコボ科学技術研究所、チェコ共和国の南ボヘミア大学の研究者が参加した。
発行済み – 2025年12月22日午後10時03分（IST）