研究により、食事性フラボノイドが制御性 T 細胞の発達を促進し、重要な免疫経路を通じて炎症を抑制する仕組みが明らかになりました。
勉強： ケンフェロールは、樹状細胞におけるAldh1a2/Raldh2遺伝子のアリール炭化水素受容体媒介およびPU.1/IRF4依存性トランス活性化を介してTreg発生を促進することにより、抗炎症効果を発揮します。画像クレジット: Danijela Maksimovic/Shutterstock.com
背景
Raldh2、によってエンコードされます。 Aldh1a2 遺伝子は腸樹状細胞 (DC) で発現され、免疫調節において重要な役割を果たします。レチナールを、核受容体レチノイン酸受容体 (RAR) の重要なリガンドであるレチノイン酸 (RA) に変換します。 RA はフォークヘッド ボックス P3 (Foxp3）、Treg分化のマスター転写因子。
Treg は、免疫寛容を維持し、炎症性疾患を予防するために不可欠です。しかし、その調節メカニズムは、 Aldh1a2 表現と ラルド2 機能は依然として不明瞭であり、Treg の発達と免疫恒常性を強化する経路を明らかにするにはさらなる研究が必要です。
研究
この研究は、食物化合物が Treg の発達を促進する能力をスクリーニングすることから始まりました。 Aldh1a2 DC でのアクティベーション。ケンフェロールは、増加に最も効果的な化合物として特定されました。 Aldh1a2 メッセンジャーリボ核酸 (mRNA) の発現。
骨髄由来樹状細胞（BMDC）および腸間膜リンパ節（MLN）由来の遊走性DC（migDC）を用いた実験により、ケンフェロール処理によりRaldh2酵素活性が増強されることが確認された。
ケンフェロール誘導性の Raldh2 活性の機能的影響を評価するために、ケンフェロールで前処理した DC をナイーブ分化クラスター (CD)4+ T 細胞と共培養しました。
結果は、Foxp3+ Treg の頻度の有意な増加を示し、ケンフェロールが DC に Treg 誘導能を与えることを実証しました。この効果には T 細胞増殖の抑制が伴い、免疫寛容の促進におけるケンフェロールの役割がさらに示されました。
研究では次に、ケンフェロール誘発性の背後にある分子機構を調査しました。 Aldh1a2 表現。転写因子でありケンフェロールの標的として知られるアリール炭化水素受容体（AhR）が、重要なメディエーターとして同定された。ケンフェロール処理により、BMDC における AhR の mRNA レベルとタンパク質レベルの両方が増加しました。
低分子干渉 (si)RNA を使用した AhR のノックダウンにより、ケンフェロール誘発性の Aldh1a2 mRNA と Raldh2 活性により、この経路の AhR への依存性が確認されました。対照的に、AhR アゴニストである 2,3,7,8-テトラクロロジベンゾ-p-ダイオキシン (TCDD) による治療では、 Aldh1a2 一方、AhR アンタゴニストである CH-223191 は発現を増強しました。
これらの結果は、ケンフェロールがAhRに拮抗することによって機能し、それによってその阻害効果を軽減することを示唆しています。 Aldh1a2 表現。
転写因子 PU.1 および IRF4 は、転写因子をトランス活性化することが知られています。 Aldh1a2 DC の上流エンハンサー領域に結合することによって。この研究では、ケンフェロール誘発におけるこれらの因子の役割を調べました。 Aldh1a2 表現。
ケンフェロール治療により、BMDC における PU.1 および IRF4 の mRNA およびタンパク質レベルが増加しました。クロマチン免疫沈降 (ChIP) アッセイでは、ケンフェロールが細胞への PU.1 の動員を強化することがさらに実証されました。 Aldh1a2 エンハンサー。のノックダウン 睡眠1 (PU.1をコードする遺伝子) または Irf4 siRNAを使用するとケンフェロール誘発性が消失する Aldh1a2 式を確認し、これらの要素の要件を確認します。
興味深いことに、この研究では、AhR が転写後に PU.1 を負に制御する一方、IRF4 の転写も抑制することが明らかになりました。ケンフェロールは AhR に拮抗してこの抑制を緩和し、PU.1 および IRF4 の発現の増加とその後の発現の増加をもたらします。 Aldh1a2 活性化。これらの発見は、AhR、PU.1、および IRF4 が関与する複雑な規制の相互作用を浮き彫りにしています。
この研究は、その発見を生体内マウスモデルに拡張しました。マウスにAhRアンタゴニストを腹腔内投与すると、腸間膜リンパ節におけるRaldh2活性を有するDCの頻度が増加した。
さらに、ケンペロール処理BMDCをマウスに投与すると、パイエル板におけるFoxp3+Tregの頻度が増加し、DCに対するケンフェロールの効果の生理学的関連性が実証された。
アレルギー性炎症におけるケンフェロールの役割を評価するために、この研究ではマウスにおけるオボアルブミン（OVA）誘発性食物アレルギーモデルを採用しました。感作段階でのケンフェロール治療により、アレルギー性下痢が大幅に抑制され、OVA 攻撃後に観察される急激な体温低下が減少しました。
これらの結果は、ケンフェロールが Treg の発達を促進し、アレルギー反応を抑制することにより免疫寛容を強化することを示唆しています。
結論
要約すると、この研究は、ケンフェロールがTregの発達を上方制御することによって促進すると結論付けています。 Aldh1a2 DCにおけるRaldh2の発現と活性。
この効果は、転写因子 PU.1 および IRF4 の抑制を軽減する AhR の拮抗作用を介して媒介されます。
この発見は、ケンフェロールが DC に Treg 誘導能を与え、免疫寛容を促進し、in vivo でアレルギー性炎症を抑制することを示しています。
#ケンフェロールは免疫寛容を高めアレルギーと闘います