インドは世界有数の製造業者であると同時に、 抗菌薬の消費者。 しかし、これらの救命薬の多くは、 今では効果がなくなってきています 病気の原因となる細菌に対して。 その周り 490万人 2019年には効果のない抗菌薬が原因で世界中で死亡した。 これらの死亡には、感染症による死亡だけでなく、抗菌薬耐性に起因する死亡も含まれます。 しかし、私たちは新薬の発見にも苦労しています。
この危機から抜け出す方法の 1 つは、研究者が病原体の生存に不可欠な新しい経路を発見し、それを破壊することです。 ただし、現代の標的創薬プロセスは複雑なプロセスであり、多くの場合、標的ごとにカスタマイズされたソリューションが必要です。
創薬はどのように始まるのでしょうか?
ハイデラバードの細胞分子生物学CSIRセンターで活動する2つの研究グループは、最近、マラリア原虫の基礎生物学を研究することにより、新しい抗マラリア薬の潜在的な標的を特定した。 大腸菌 細菌とヒトのマラリア原虫 熱帯熱マラリア原虫。
マンジュラ・レディのグループは、細菌の細胞が2つに分裂する前にサイズが大きくなるときに、細菌の外側の細胞壁がどのように拡大するかを研究してきた。 このグループは、糖とアミノ酸のメッシュであるペプチドグリカン層に焦点を当てています。 大腸菌 細菌の生存に不可欠です。 細胞が成長するとメッシュが壊れ、余分なペプチドグリカン材料が追加されてメッシュが拡大します。
過去10年間に、レディ博士のグループはペプチドグリカン層の切断を担う一連のペプチドグリカン加水分解酵素を特定し、最新の酵素は同誌に掲載された。 PLoS 遺伝学 2月中。 これらの酵素はあらゆる種類の細菌に存在し、強力な薬物標的となります。 それらを阻害すると、ペプチドグリカン層の拡大が妨げられ、細菌が死滅する可能性があります。
同様に、Puran Singh Sijwali のグループは、 熱帯熱マラリア原虫 寄生虫は、その発達段階に応じて、人間の赤血球や肝細胞の中で増殖します。 同グループは、寄生虫が不要になった自身のタンパク質をどのように分解するかに焦点を当てている。 Cullin RING リガーゼと呼ばれる酵素の一種を使用します。 彼らは、ユビキチンと呼ばれる別の小さなタンパク質でタンパク質をタグ付けします。 タンパク質分解装置はユビキチンを識別し、ユビキチンが結合したタンパク質を分解します。
最近、シジワリ博士のグループは、寄生虫の発生に重要なそのような2つの酵素を雑誌で報告しました。 PLoS 病原体。
ディスカバリーには何段階のステップがありますか?
彼らの次のステップは、これらの特定された標的に作用する薬を見つけることです。 しかし、（生命科学および生物医学の研究論文の）PubMedデータベースをざっと検索すると、世界中の科学者が新薬標的を報告する何千もの論文を発表しているが、そのほとんどがまだ新薬に応用されていないことがわかる。
この障壁の主な理由は、さまざまな分野の専門知識を持つ人々が長期間にわたって協力する必要があることです。
通常、創薬プロセスは、標的に結合してその機能をブロックする阻害剤分子を見つけることから始まります。 研究者は、2 つの分子が互いにどの程度よく結合しているかを調べます。これは、分子の構造と化学的性質によって異なります。 レディ博士は、薬物のような分子が標的の酵素に作用するかどうかを視覚化できる、シンプルかつ堅牢なアッセイを開発しました。 しかし、ほとんどの科学者は、研究を進めるために潜在的な薬剤標的の構造にアクセスする必要があります。
レディ博士は協力しています 大腸菌、モデル生物。 多くのタンパク質構造は、 大腸菌 すでにデータベースで利用可能です。 しかし、これはシジワリ博士らの研究には当てはまらない。酵素は複数のタンパク質（それぞれに20,000個以上の原子を含む）から構成される大きな分子であるため、彼らが研究してきた酵素の構造を決定することは困難である。
他にどのようにして酵素の構造を明らかにできるのでしょうか?
次に最善の方法は、他の生物におけるホモログとして知られる類似分子の既知の構造に基づいて酵素の構造を評価することです。 ホモログが進化的に関連しているほど、それらの構造はより類似します。
次に科学者は、分子ドッキング シミュレーションと呼ばれるコンピューター プログラムを通じてターゲット分子の構造を解析します。 これらのプログラムは、薬物のような小さな化合物の既知の構造を標的分子の構造に適合させ、それらが相互にどの程度結合するかを予測しようとします。 このような化学ライブラリが複数利用できると便利です。
米国食品医薬品局などの機関によって安全性がすでに承認されている医薬品のライブラリがあり、その多くはすでに病気のために市場で販売されています。 また、研究機関が興味のある病気に対して有効であると確認した化合物を作成したり特定したりしているが、人体への安全性についてはまだテストされていない、化合物のはるかに大きなライブラリもあります。
人工知能は役に立ちますか?
既存のライブラリーでも不十分な場合、一部の AI 駆動コンピューター プログラムでは、潜在的な薬物分子の構造を予測することもできます。 化学者はそれらを合成できる また （最初から）または、類似した構造を持つ既存の分子を選択して変更することもできます。
シジワリ博士のように、計算による創薬を支援するためにAIベースの企業に専門知識を提供しており、製薬業界と協力してそれらを合成する計画を立てている人もいる。
製薬会社に対し、新たに発見された標的を検査対象リストに追加するよう推奨する人もいる。 これらの企業は、ハイスループットのスクリーニング、つまり研究者が数千、さらには数百万の分子の適合性を並行してチェックするプロセスを実行する能力をすでに備えています。 このような分子は、一人の科学者が少数の薬物標的を試験するよりも、物流面でも経済面でも実現可能です。
創薬はなぜ難しいのでしょうか?
適切な分子グループが特定されたら、安全性と有効性を手順に従ってテストする必要があります。 最初に細胞培養モデルで、次に実験動物モデルで、研究者は阻害剤が（ヒト細胞ではなく）病原体に対して選択的に作用するかどうかを確認します。 現在、多くのスタートアップ企業が受託研究機関としても働き、そのようなテストを行っています。 この後、臨床試験が開始されますが、臨床試験は倫理的に実施され、偏見のないデータが得られるよう厳密に規制されています。 試験結果が所定の成功基準を超えた場合、規制当局はその薬の市場投入を承認します。
新しい薬物標的を特定してから、実際にそれらの標的に対する薬物を開発するまでの道のりは長いですが、必要です。 プロセスを簡素化するには、さまざまな種類の専門知識が必要です。 分子ドッキング シミュレーション、AI 主導の創薬、化学ライブラリーなどのツールの開発はすべて、共通の目的と、もちろん十分な資金によって動機付けられた、感染症生物学者、構造生物学者、計算生物学者、化学者、およびさまざまな研究機関の間のコラボレーションを例示しています。 このネットワークは、スタートアップや業界全体を含めるように拡大する必要もあります。
研究者たちは、より地域社会に関係のある病原体に対して、より根本的な発見を行っています。 熱帯熱マラリア原虫 または南アジアの結核菌など。これらの地域の研究およびイノベーションコミュニティは、これらのことに注目し、チームを組んで、創薬を加速するために利用できる最高の技術と施設を使用する必要があります。
ソムダッタ・カラク博士は、ハイデラバードの細胞分子生物学 CSIR センターの科学コミュニケーション責任者です。