最近発表された研究では、 ネイチャーメディシン研究者らは、常染色体劣性難聴9型（DFNB9）の小児5名を対象に、両耳アデノ随伴ウイルス1型（AAV1）-ヒトオトフェリン（hOTOF）療法の安全性と有効性を評価しました。
勉強： 常染色体劣性難聴児に対する両側遺伝子治療9：単群試験結果画像提供: GUNDAM_Ai/Shutterstock.com
背景
世界中で何百万人もの人々が、DFNB9 を引き起こす OTOF 遺伝子の異常の結果として難聴に苦しんでいます。
遺伝子治療は遺伝性難聴に対する実行可能な治療選択肢であり、研究では片側 AAV1-hOTOF 遺伝子治療は安全であり、機能的利点に関連していることが示されています。
両耳の聴力回復は、音声知覚や音源定位の改善など、さらなる利点をもたらす可能性がある。しかし、既存の 中和抗体 AAV に対する抗体は、標的細胞および組織における AAV ベクター誘発感染を防ぎ、免疫毒性を引き起こし、繰り返しの送達を制限することができます。
研究について
本研究では、AAV1-hOTOF両耳遺伝子治療がDFNB9患者に対して安全かつ有効であるかどうかを調査した。
研究者らは、2023年7月14日から11月15日までに登録された、OTOF遺伝子の両対立遺伝子変異に起因する両耳の先天性聴覚障害を持つ小児5人（男児3人、女児2人）を含む316人のボランティアの適格性を評価した。
参加者は OTOF 遺伝子変異を有し、両耳の聴性脳幹反応 (ABR) レベルが 65 dB 以上でした。除外基準には、中和抗体と AAV1 の比率が 1:2,000 を超えること、既存の耳科疾患があること、薬物乱用の履歴があること、複合免疫不全または臓器移植の履歴があること、神経疾患または精神疾患の履歴があること、放射線療法および化学療法の履歴があることなどが含まれていました。
研究者らは、1回の手術中に、1.50 × 1012 個の AAV1-hOTOF ベクターゲノム (vg) を患者の耳の正円窓から両側の蝸牛に注入した。
片側注射と比較すると、両側注射では手術時間が 2 倍に増加しました。最初の 3 人の患者は 26 週間にわたって評価され、残りの 2 人は 13 週間にわたって評価されました。
主要評価項目は 6 週間後の用量制限毒性であり、副次評価項目は安全性 (有害事象) と有効性 (聴覚機能と言語知覚) でした。この研究では、騒がしい環境と音源定位における DFNB9 患者の両耳療法の追加の利点を調査しました。
毒性の等級は、有害事象に関する共通用語基準第 5 版 (CTCAE V5.0) を使用して決定されました。聴覚定常反応 (ASSR)、ABR、歪み成分耳音響放射 (DPOAE) などの検査により、患者の聴覚機能、音源定位、および音声知覚が評価されました。
研究者らは、有意義な聴覚統合尺度（MAIS）またはIT-MAIS、聴覚パフォーマンスのカテゴリー（CAP）、および有意義な音声使用尺度（MUSS）のスコアを分析しました。
彼らは、音声明瞭度評価（SIR）を使用して音声知覚を評価し、親のための空間的およびその他の聴覚特性スケール（SSQ-P）スコアを使用して音源定位能力を評価しました。
研究者らは炎症を軽減するために、AAV1-hOTOF の両耳への注射の 3 日前から 8 日間にわたりデキサメタゾンを静脈内投与した。研究者らはコンピューター断層撮影 (CT) と磁気共鳴画像 (MRI) を使用して耳の構造を研究した。
研究者らはサンガーシークエンシングの結果を解析し、OTOF変異体を解釈した。サンプルの遺伝子型を調べるために全エクソームシークエンシングを実施した。参加者から血液を採取し、抗AAV1中和抗体価を測定した。AAV1に対するインターフェロンガンマ（IFN-γ）酵素結合免疫吸着スポット（ELISpot）反応は循環型であることを示唆した。 T細胞 血液中の反応。
結果
参加者は、用量制限毒性反応や重篤な有害事象を発症しませんでした。研究者らは、グレード 1 または 2 の有害事象を 36 件発見しました。最も多く見られた事象は、リンパ球数の上昇 (36 件中 6 件) とコレステロール値の上昇 (36 件中 6 件) でした。
注入後、耳の構造が正常化していることが確認されました。すべての患者は両耳の聴力回復を受けました。ベースラインでは、右耳 (左耳) の平均 ABR カットオフは 95 デシベルを超えました。
26週目には、カットオフは最初の患者では58デシベル（58デシベル）、2番目の患者では75デシベル（85デシベル）、3番目の患者では55デシベル（50デシベル）、4番目の患者では75デシベル（78デシベル）、5番目の患者では63デシベル（63デシベル）に回復しました。
治療開始から13週間後、両耳治療を受けた患者5名の平均ABR閾値は69dBでした。片耳治療を受けた患者5名では、64デシベルを超えました。平均ASSR閾値は、両耳遺伝子治療患者では60dB、1.50×1012vg AAV1-hOTOFで治療した片耳患者では67デシベルでした。
5 人の患者全員の言語知覚と音源の位置を特定する能力が回復しました。研究チームは、すべての患者で MAIS、IT-MAIS、CAP、または MUSS スコアが改善したことを発見しました。
治療から6週間後、すべての患者にAAV1中和抗体が発現した。両側遺伝子治療を受けた患者の中和抗体価は1:1,215で、片側投与を受けた患者では1:135～1:3,645の範囲であった。
結果は、両側注射群の方が中和抗体が多いことを示しました。治療から 1 週間後、ベクター デオキシリボ核酸 (DNA) の陽性反応を示した患者はいませんでした。AAV1-hOTOF 両耳遺伝子治療から 6 週間後、AAV1 カプシド ペプチド プールに対する IFN-γ ELISpot 反応は陰性でした。
結論
研究結果に基づくと、AAV1-hOTOF 両耳遺伝子治療は DFNB9 患者にとって実行可能、安全、かつ効果的です。研究結果は治療の選択肢を広げ、異なる遺伝子によって引き起こされる遺伝性難聴に対する遺伝子治療を奨励します。
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#遺伝性難聴の子供の聴力を回復
2024-06-07 11:11:00