自然に発生する分子は、減量のオゼンピック、サイドステップの副作用

スタンフォード医学の研究者によって特定された自然に発生する分子は、食欲を抑制し、体重を減らすために、オゼンピックとしても知られているセマグルチドと同様に見えます。特に、動物での検査は、吐き気、便秘、筋肉量の著しい喪失など、薬物の副作用のいくつかなしで機能することも示しました。

新しく発見された分子であるBRPは、別のが類似した代謝経路を介して作用し、脳内の異なるニューロンを活性化します。

「セマグルチドが標的とする受容体は、脳、腸、膵臓、その他の組織にも見られます」と病理学のカトリン・スベンソン博士博士は述べています。 「だからこそ、オゼンピックは、消化管を通る食物の動きを遅らせ、血糖値を下げるなど、広範囲にわたる効果がある理由です。対照的に、BRPは食欲と代謝を制御する視床下部に特に作用するようです。」

Svenssonは、近い将来、人間の分子の臨床試験を開始するために会社を共同設立しました。

Svenssonは、3月5日に公開された研究の上級著者です。上級研究科学者のLaetitia Coassolo博士は、この研究の主執筆者です。

この研究は、プロホルモンと呼ばれるクラスの数十のタンパク質を除去するために人工知能を使用していなければ不可能だったでしょう。プロホルモンは生物学的に不活性な分子であり、他のタンパク質によって切断されると活性になり、ペプチドと呼ばれる小さな断片になります。これらのペプチドの一部は、脳や他の臓器におけるエネルギー代謝を含む複雑な生物学的結果を調節するためにホルモンとして機能します。

各プロホルモンは、機能的なペプチドの子孫を多数摂取するために、さまざまな方法で分割できます。しかし、タンパク質分離の従来の方法では、タンパク質分解と処理のはるかに多数の天然副産物の生物学的スープからペプチドホルモン（比較的まれです）を選ぶことは困難です。

研究者は、プロホルモンコンバーターゼ1/3に焦点を当て、特定のアミノ酸配列でプロホルモンを分離し、ヒト肥満に関与することが知られています。ペプチド製品の1つは、食欲と血糖値を調節するグルカゴン様ペプチド1またはGLP-1です。 Semaglutideは、体内のGLP-1の効果を模倣することで機能します。チームは、エネルギー代謝に関与する他のペプチドを特定するのを助けるために人工知能に目を向けました。

タンパク質とペプチドを組織から手動で分離し、質量分析などの技術を使用して数十万のペプチドを特定する代わりに、研究者は、20,000人のヒトタンパク質コード遺伝子の典型的なプロホルモンコンバーターゼ切断部位を識別するためにペプチド予測因子を指定するコンピューターアルゴリズムを設計しました。次に、ホルモンの重要な特徴である細胞の外側に分泌されるタンパク質をコードし、4つ以上の可能な切断部位を持っている遺伝子に焦点を当てました。そうすることで、検索を373個のプロホルモンに絞り込んだ。

「アルゴリズムは私たちの調査結果の絶対に鍵でした」とスベンソンは言いました。

ペプチド予測因子は、プロホルモンコンバーターゼ1/3が373個のタンパク質から2,683個のユニークなペプチドを生成すると予測しました。 CoassoloとSvenssonは、脳で生物学的に活性である可能性が高い配列に焦点を合わせました。彼らは、ラボで成長した神経細胞を活性化する能力のために、GLP-1を含む100個のペプチドをスクリーニングしました。

予想どおり、GLP-1ペプチドはニューロン細胞に堅牢な効果をもたらし、対照細胞上で3倍の活性を増加させました。しかし、わずか12個のアミノ酸で構成された小さなペプチドが、コントロール上で10倍の細胞の活性を隆起させました。研究者は、その親プロホルモン、BPM/レチノイン酸誘導性神経特異的2、またはBrinp2（Brinp2関連ペプチド）に基づいてこのペプチドBRPを挙げました。

研究者がBRPの効果を除脂肪マウスとミニピグ（マウスよりもヒトの代謝と摂食パターンをより密接に反映している）に対する効果をテストしたとき、彼らは、両方の動物モデルで次の1時間で摂食する前にBRPの筋肉内注射が最大50％減少することを発見しました。 BRPの毎日の注射で14日間治療された肥満マウスは、ほぼ完全に脂肪減少による平均3グラムを失いましたが、対照動物は同じ期間に約3グラムを獲得しました。マウスはまた、グルコースとインスリン耐性の改善を示しました。

マウスとブタの行動研究では、治療を受けた動物の動き、水の摂取、不安様行動または糞便産生に違いはありませんでした。そして、生理学的および脳活動のさらなる研究により、BRPはGLP-1またはセマグルチドによって活性化されたものとは別の代謝および神経経路を活性化することが示されました。

研究者は、BRPを結合し、その作用の経路をさらに分析する細胞表面受容体を特定したいと考えています。彼らはまた、ペプチドが人体の体重の調節に効果的であることが証明された場合、より便利な投与スケジュールを可能にするために、ペプチドの効果が体内で長持ちするのを助ける方法を調査しています。

「人間の肥満を治療するための効果的な薬物の欠如は、何十年もの間問題でした」とスベンソンは言いました。 「私たちが以前にテストしたことは、食欲と体重を減らすセマグルチドの能力と比較したものではありません。それが人間で安全で効果的かどうかを知りたいと思っています。」

カリフォルニア大学バークレー校の研究者。ミネソタ大学;ブリティッシュコロンビア大学はこの作業に貢献しました。

この研究は、国立衛生研究所（GRANTS R01DK125260、P30DK116074、K99AR081618およびGM113854）によって資金提供されました。 Wu Tsai Human Performance Alliance。

SvenssonとCoassoloは、代謝障害のBRPペプチドに関する特許の発明者です。 SvenssonはMerrifield Therapeuticsの共同設立者です。

Coassolo L、B Danneskiold-SamsøeN、Ngyen Q、Wiggenhorn A、Zhao M、Wang DC、Toomer D、Lone J、Wei Y、Patel A、Levie I、Kavi aczyk Krentz Naj、Stahl A、Chou DH、Luo L、Svensson KJ。
プロホルモン切断予測は、非インクレチン抗肥満ペプチドを明らかにします。
自然。 2025 3月5日。Doi： 10.1038/s41586-025-08683-y