臓器移植の分野が進歩したにもかかわらず、心臓または肺の移植後10年以上経ってから明らかになる長期にわたる臓器拒絶反応は、依然として患者にとって一般的な問題となっている。この慢性臓器不全は、もっぱらレシピエントの免疫系が時間をかけて外来臓器を攻撃することだけが原因であると長い間考えられてきました。
今回、セントルイスのワシントン大学医学部の研究者らが主導した研究は、慢性臓器拒絶反応は、患者の免疫系による攻撃ではなく、ドナー臓器からのリンパ管（全身の重要な排水システム）の破壊によって引き起こされる可能性があることを示している。
この研究は、Science Translational Medicine 誌に 2 月 25 日付けで掲載されます。これには、慢性拒絶反応を伴う移植されたヒト臓器、肺および心臓移植のマウスモデルの分析が含まれます。
この研究は、ドナーから臓器を摘出する際に始まるリンパの流れの乱れが、移植臓器内の瘢痕組織が徐々に健康な組織と置き換わる線維症と呼ばれる有害な過程を引き起こす一連の出来事を引き起こす可能性があることを示唆している。この研究ではまた、通常はリンパ管を通って排出される移植臓器内での糖分子の蓄積を防ぐこと、または移植後できるだけ早くリンパ管の排出を回復すること（他の疾患の治療にすでに承認されている薬剤を含む）により、線維症が始まる前に進行を阻止できる可能性があることも判明した。
移植後のドナー臓器の拒絶反応を防ぐには、継続的な免疫抑制が必要です。それでも、多くの患者はいずれにしても慢性臓器拒絶反応を発症し、場合によっては比較的健康な年数が経過した後にも発症します。これに応じて、医師はしばしば免疫抑制を強化しますが、これは効果がないことが判明しています。上級著者によれば、この観察は長年この分野を困惑させてきました。 ダニエル・クライゼル、医学博士G. アレクサンダー・パターソン医学博士/中米移植寄付寄付者、WashU Medicine 肺移植部門特別委員長。
たとえば、移植後に再接続する必要がある血管とは異なり、外科医はドナー臓器のリンパ管を再接続しません。その理由の一部は、拡大しても肉眼では見えないためです。また、切断されたリンパ管は移植後数週間で治癒することが知られています。
「たとえ血管が成長したとしても、移植後の2～3週間の中断期間が、臓器に長期的な悪影響をもたらす可能性がある重要な時期であることが現在わかっている」と筆頭著者は述べた。 ヘイリー・シェパード医師WashU Medicine の外科研修医で、クライゼルの研究室で研究を実施した。 「しかし、この窓は、リンパ管の治癒を助け、おそらくこれらの拒絶された臓器に見られる慢性的な損傷を防ぐために介入する機会も生み出します。」
犯人を追跡する
慢性拒絶反応の手がかりを求めて、シェパード氏は、慢性拒絶反応を経験し、その後第二の臓器を移植された患者から収集された人間の臓器サンプルのWashU Medicineのバイオリポジトリを利用した。拒絶された組織を研究する中で、シェパード氏はあるパターンに気づきました。線維化領域がリンパ管構造とほぼ正確に重なっているということです。彼女は、人間の組織の線維化が、ヒアルロン酸と呼ばれる糖分子の有害な蓄積によって引き起こされるという証拠を発見しました。この分子は、リンパ管の損傷による不十分な排液により移植臓器内に蓄積し、慢性臓器不全に特徴的な線維症を引き起こします。
研究者らは、肺移植のマウスモデルにおいて、リンパ管からヒアルロン酸を除去するのに役立つ3つの考えられる戦略を特定した。ある戦略は、ヒアルロン酸の製造に関与するタンパク質をブロックし、治癒中の血管の詰まりを防ぐのに役立ちました。 2 番目の戦略は、新しいリンパ管構造の成長を刺激し、より多くの血管を作成することでヒアルロン酸の排出を改善しました。そして3番目のアプローチは、特定の細胞にヒアルロン酸をより多く製造するように指示する信号をブロックした。
3 つの介入すべてにより、移植されたマウスの肺におけるヒアルロン酸の蓄積が止まり、慢性線維症が防止されました。研究者らによると、多くの場合、治療を受けた移植臓器は健康な臓器と区別がつかなかった。
クライゼル氏とシェパード氏は、研究チームが遺伝的に同一のマウス間でこれらの移植を実施し、マウスの組織は互いに免疫反応を起こすことができないことを強調した。これは、線維症が外来組織に対する免疫とは無関係であり、代わりにリンパ管の機械的破壊のみによって引き起こされ得るという証拠を提供する。この研究は移植された肺と心臓に焦点を当てていましたが、リンパ管がすべての臓器に共通しているという事実から、リンパ排液の遮断が移植臓器の慢性拒絶反応の要因である可能性があります。
ヒアルロン酸の製造に関与するタンパク質をブロックする治療法は、4-メチルウンベリフェロン（4-MU）と呼ばれます。ヨーロッパとアジアでは、胆道疾患、胆嚢に影響を与える症状の治療に使用することが承認されています。研究者らによると、この方法は優れた安全性プロファイルを備えているため、移植患者におけるこのアプローチを評価する有望なルートとなる可能性があるという。リンパ管の成長を促進する戦略は、移植前および移植中に臓器に局所的に適用できる可能性があるが、副作用についてはあまり知られていない。そして、ヒアルロン酸の生成を引き起こすシグナルをブロックする戦略は、特定の細胞型を標的とする必要があり、患者にもたらす介入はより困難なものとなる。
クライゼルは、肺移植、特に肺移植後の免疫反応の理解における一流の外科医兼科学者であり専門家です。同氏とシェパード氏は、WashU Medicineの同僚が、この発見のすべての部分をまとめるのに必要な追加の専門知識を提供してくれたと評価した。共著者 グウェンダリン・J・ランドルフ博士病理学・免疫学のエミール・R・ウナニュー教授は、免疫生物学とリンパ系研究の世界的リーダーであり、研究のリンパ要素に関する専門知識を提供しました。そして コリー・J・ラヴィーン医学博士アラン・A・ウルフとエディス・L・ウルフの心臓病学教授は、心臓移植の第一人者である心臓専門医および心臓免疫学者であり、研究の心臓移植要素を評価する専門知識を提供した。この研究では、マウスへの肺移植と心臓移植の高度な技術が使用されており、その多くは共著者によって開発または改良されたものです。 ウェンジュン・リー医師外科の教授であり、マイクロサージャリーコアのディレクター。
「WashU Medicine はコラボレーションのための並外れた環境を提供します。もし私たちの同僚やその専門知識がなければ、これらの発見はいずれも不可能でした」とシェパード氏は述べました。
「シェパード博士はこの研究に多くの主導権を握り、これらの主要人物と分析をまとめてくれました。私たちの今の課題は、それを患者の臨床現場に持ち込むための最良の次のステップを定義することです。」
シェパード HM、リー W、コペッキー BJ、寺田 Y、リュー CR、リュー Z、リー DD、ミネウラ K、ダン H、横山 Y、ウォン BW、クルトグル GK、アムルート JM、スコッツィ D、バイ YZ、ベリー AI、バーナッド CT、リッター JH、ブロディ SL、バイヤーズ DE、クルプニック AS、ナヴァ RG、パターソン GA、プリV、Gelman AE、Lavine KJ、Randolph GJ、Kreisel D。リンパ管の破壊は、インターロイキン 1 を介したヒアルロン酸の蓄積を介して肺移植線維症を引き起こします。科学トランスレーショナル医学。 2026 年 2 月 25 日。DOI: 10.1126/scitranslmed.adu0358
この研究は、国立衛生研究所 (NIH)、助成金番号 P01AI116501、R01HL094601、T32HL007081、DP1DK130660、P30AR073752、R35HL161185、R01HL166402 および R01AI145108 によって支援されました。嚢胞性線維症財団の助成金、番号 KREISE24AB0-CLAD。退役軍人省の補助金、番号 1I01BX002730。バーンズ・ユダヤ病院財団。 Leducq Foundation Network 助成金、番号 20CVD02。バロウズウェルカム基金、助成金番号 1014782。およびワシントン大学チルドレンズディスカバリー研究所およびセントルイス小児病院、助成番号PM-LI-2019-829。 Chuck と Mary Meyer もサポートを提供しました。ロプカー家族財団。スコット・オーンスタイン。リチャードとエイブリン・ヘンゲラー。ジョセフとリサ・マーティン。そしてUMB財団。内容は著者のみの責任であり、必ずしも NIH の公式見解を表すものではありません。
WashU メディシンについて
ウォッシュユー医学 は、生物医学研究、患者ケア、3,000 人以上の教員を擁する教育プログラムを含む学術医学の世界的リーダーです。国立衛生研究所 (NIH) の研究資金ポートフォリオは米国の医学部の中で 2 番目に大きく、2016 年以来 83% 増加しています。WashU Medicine は、機関投資と合わせて年間 10 億ドルをはるかに超える金額を基礎研究および臨床研究の革新と研修に投入しています。その教員の診療は常に国内トップ 5 に入っており、2,000 人を超える教員の医師が 130 か所で診療を行っています。 WashU Medicine の医師専属スタッフ バーンズ・ユダヤ人 そして セントルイス子供向け 病院 — 大学病院 BJC ヘルスケア – そして サイトマンがんセンターBJC HealthCareとWashU Medicineとのパートナーシップであり、ミズーリ州で唯一国立がん研究所に指定された総合がんセンターです。 WashU Medicine の医師は、この地域にある BJC の地域病院でも患者の治療を行っています。 MD/PhD研修で名高い歴史を持つWashU Medicineは、最近、医学生向けの奨学金とカリキュラム更新に1億ドルを投じ、理学療法、作業療法、聴覚科学、コミュニケーション科学だけでなく、あらゆる医療下位専門分野で一流の研修プログラムを提供している。
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#移植された肺や心臓の慢性拒絶反応を引き起こす意外な犯人
2026-02-25 19:10:00