科学者らが肺がんの「ボディーガードシステム」とそれを解除する方法を発見

A*STAR分子細胞生物学研究所（A*STAR IMCB）の科学者らは、EGFR（上皮増殖因子受容体）と呼ばれる重要な遺伝子に変異が生じた後、特定の肺がん細胞が治療に対して非常に抵抗性になる理由を特定した。

で発表された研究では、 科学の進歩、研究者らはこれまで知られていなかった生存メカニズムを明らかにし、それを破壊することで腫瘍を縮小できることを実験室モデルで実証した。

肺がんは、世界的にがんによる死亡の主な原因となっています。多くの症例はEGFR遺伝子の変異によって引き起こされ、細胞の制御不能な増殖と分裂を引き起こします。東南アジアでは、これらの変異は、腺癌と呼ばれる一般的な種類の肺癌の最大 40 ～ 60% で見つかります。分子標的薬は最初はこれらのがんに対して効果を発揮しますが、最終的にはほぼすべての患者が反応しなくなります。

科学者たちは、変異型 EGFR によって生成される欠陥のあるタンパク質がなぜそれほど安定しているのかについて長い間疑問に思っていました。正常なタンパク質は分解によってリサイクルされるのに対し、これらの変異型は必要以上に長く存続します。

ゲノムワイドスクリーニングにより、がん細胞がどのように自らを守るのかが明らかに

研究者らは、これらの変異タンパク質が分解されるのを防ぐものを特定するために、21,000以上の遺伝子をスクリーニングした。彼らは、がん細胞が周囲に溢れていることを発見しました。 ATP (アデノシン三リン酸)、通常はエネルギーとして使用される分子。この過剰な ATP は、P2Y2 と呼ばれる受容体のスイッチをオンにし、次にインテグリン β1 と呼ばれるパートナータンパク質を動員して、変異体 EGFR の周囲に保護バリアを形成します。

この障壁は、欠陥タンパク質が通常であれば分解される細胞の「リサイクルセンター」に到達するのを阻止します。代わりに、保護されたタンパク質は活性を維持し、がんの増殖を促進し続けます。

研究チームは、29人の肺がん患者からの組織サンプルを検査することによって、ヒトのがんにおけるこれらの所見を確認した。そこでは、P2Y2とインテグリンβ1の両方が、隣接する健康な組織と比較して腫瘍内で高いレベルで検出された。

「がん細胞は、変異タンパク質が分解されるのを防ぐために分子の『ボディーガード』を配置していることがわかりました」とA*STAR IMCBの上級研究員であり、この研究の共同責任著者であるガンジー・ブーパシー博士は述べた。

「良いニュースは、P2Y2は細胞表面に存在するため、細胞の奥深くに隠された標的に比べて薬物が到達しやすいことです。」

天然化合物は薬剤耐性腫瘍に対して有望である

研究チームは、この保護システムを取り除けば癌の進行を阻止できることを示した。彼らが薬剤耐性がん細胞のP2Y2受容体をノックアウトすると、変異型EGFRタンパク質がほぼ完全に消失した。

研究者らはまた、ケールやブロッコリーなどの野菜に含まれる天然化合物であるケンフェロールもテストした。実験室モデルでは 薬剤耐性ヒト肺腫瘍ケンフェロールによる毎日の治療により、24 日間にわたって腫瘍が大幅に縮小しました。重要なことに、この治療はEGFR変異を有するがん細胞のみを標的とする一方、正常なEGFRを有する腫瘍には検出可能な効果を及ぼさなかった。

「P2Y2システムを標的にすることで、我々は突然変異自体を攻撃するだけでなく、それを安定に保つ足場を攻撃することになる」とA*STAR IMCBの上級主任研究員であり共同特派著者であるワンジン・ホン教授は述べた。

「このアプローチは、耐性を克服または予防するために現在の薬剤と併用できる可能性があり、既存の治療法が効かなくなった場合に薬剤耐性に対処する新しい方法を開く可能性があります。」

この研究は、がん細胞がどのように破壊を回避するかについて研究を先駆的に行ってきたワンジン・ホン教授が主導した。共同筆頭著者の Yafei Du は博士号を取得しています。学生。

この研究は、A*STAR、シンガポール国立大学、シンガポール国立がんセンターの研究者に加え、台湾の中国医科大学とフランスのマルセイユがん研究センターのパートナーも参加した共同研究でした。