ベイラー医科大学とケンブリッジ大学の研究チームが率いる研究チームは、脳内のセロトニン 2C 受容体が人間と動物モデルの記憶を制御していることを明らかにしました。研究結果は、健全な記憶と、記憶喪失に関連するアルツハイマー病 (AD) などの疾患に関係する要因に関する新たな知見を提供します。また、この結果は、セロトニン類似体を使用した AD 治療の潜在的な可能性を示しています。
研究チームは調査結果を報告した。 科学の進歩「セロトニン2C受容体を発現する神経回路がマウスとヒトの記憶を制御する。」
記憶障害はアルツハイマー病の特徴であり、げっ歯類や死後の人間の組織での研究では、セロトニン（5-ヒドロキシトリプタミン、5-HT）が記憶に役割を果たしていることが示唆されていると著者らは書いている。「しかし、セロトニンが作業記憶を制御するメカニズムはほとんどわかっていない。」
共同責任著者でベイラー大学米国農務省/農業研究局小児栄養研究センターの小児栄養学教授兼基礎科学副所長のヨン・シュー医学博士は、さらに次のように説明した。「中脳のニューロンによって生成される化合物であるセロトニンは神経伝達物質として働き、脳細胞間でメッセージを伝達します…セロトニンを生成するニューロンは、短期および長期記憶に不可欠な海馬を含む複数の脳領域に作用します。」
セロトニンは細胞表面の受容体に結合して脳細胞にメッセージを伝え、その受容体は受信細胞に特定の活動を続けるよう信号を送ります。新たに報告された研究では、動物の基礎研究と遺伝学研究の専門知識を持つ Xu 研究室と、共同責任著者でケンブリッジ大学代謝医学教授の I. Sadaf Farooqi 氏 (FMedSci FRS) のヒト遺伝学研究室が、脳の腹側海馬 CA1 領域 (vCA1) に豊富に存在するセロトニン 2C 受容体に注目し、ヒトと動物モデルの記憶における受容体の役割を調査しました。
「私たちは以前、セロトニン 2C 受容体遺伝子 (HTR2C) の変異体を持ち、受容体の欠陥型を生じる 5 人の個人を特定しました」とファルーキ氏は述べました。これらの変異体は機能喪失 (LOF) を引き起こしました。著者らはさらに、「… まれな LOF HTR2C 変異体を持つ 5 人の若い女性 (22 ～ 29 歳) が、将来的・回顧的記憶質問票 (PRMQ) (21) に回答し、全員が将来的および回顧的記憶に顕著な影響があると報告しました」と述べています。
ファルーキ氏はさらに、「これらの稀な変異を持つ人は、記憶に関する質問票で重大な障害を示しました。これらの発見により、私たちは動物モデルでHTR2C変異と記憶障害の関連性を調査することになりました。」と語った。
研究チームは、ヒトの変異を模倣するためにマウスを遺伝子操作した。「ヒトで観察されるHTR2C変異体と記憶障害の潜在的な関連性が、ヒト化HTR2C変異マウスモデルを使用して因果関係をさらに調査するきっかけとなった」と研究チームは述べた。研究者らがこれらのマウスの記憶を評価するために行動テストを行ったところ、機能しない遺伝子を持つ雄と雌の両方が、遺伝子操作を受けていない動物と比較して記憶の想起力が低下していることがわかった。
「人間のデータとマウスのデータを組み合わせたところ、セロトニン受容体2Cの機能不全変異と人間の記憶障害を結びつける説得力のある証拠が見つかりました」と徐氏は語った。
動物モデルによって、研究チームは受容体が記憶を媒介する仕組みをさらに深く調べることも可能になった。研究チームは、セロトニン産生ニューロンが位置する中脳から始まる脳回路を発見した。これらのニューロンは、セロトニン 2C 受容体が豊富に存在する vCA1 領域に投射する。「中脳のニューロンが vCA1 領域のニューロンに届くと、神経伝達物質が受容体に結合し、これらの細胞に変化を促して、脳が記憶を定着させるのに役立つようにする」と徐氏は述べた。
著者らはさらに、「これらのデータは、海馬vCA1ニューロンにおける5-HT2CRシグナル伝達が正常な学習と記憶に必要であることを示しています…重度のLOFヒトHTR2C変異を持つマウスは記憶障害と海馬vCA1ニューロンの可塑性障害があることが示されています」と述べています。
重要なのは、研究者らが、このセロトニン関連神経回路がADのマウスモデルで損傷していることも発見したことだ。「アルツハイマー病の動物モデルの神経回路は、記憶を固定するために必要な変化を伝えるために下流ニューロンの受容体に結合する必要のある十分なセロトニンをvCA1領域に放出することができない」と徐氏は述べた。「我々は、選択的5-HT2CR作動薬であるロルカセリンがADマウスモデルのシナプス可塑性と記憶を改善することを示した」と著者らは述べた。「HTR2C遺伝子変異とADを関連付ける証拠はまだないが、AD患者の脳では脳内5-HTバイオアベイラビリティの低下が観察されている」と研究チームは述べた。「いくつかの研究で、AD患者の脳では5-HTニューロン数の減少と5-HTおよびその代謝産物のレベルの低下が報告されている。
しかし、セロトニンの欠乏を回避し、これらの細胞内のセロトニン 2C 受容体を選択的に活性化する化合物であるセロトニン類似体、ロルカセリンを投与することで、下流のセロトニン受容体を直接活性化することが可能です。「私たちはこの戦略を動物モデルでテストし、セロトニン類似体で治療した動物の記憶力が向上したことを発見して興奮しました」と徐氏は述べました。「私たちの研究結果が、アルツハイマー病の治療におけるセロトニン類似体の価値を評価するさらなる研究を促すことを願っています。」
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#セロトニンC受容体は記憶喪失に関与している
2024-06-28 22:00:34