健康

アルツハイマー病の遺伝的危険因子が女性の炎症を引き起こす

ワイル・コーネル・メディスンの研究者らは、前臨床モデルにおいて、アルツハイマー病（AD）の高いリスクをもたらす2つの遺伝的変異が一緒になって、特に女性の脳の免疫細胞に有害な炎症反応を引き起こすことを発見した。 この調査結果は9月30日に出版された。 ニューロン、アルツハイマー病の研究において性差を考慮することの重要性を強調しており、これは最終的により正確で効果的な治療につながる可能性のあるステップです。 アルツハイマー病は世界中で数百万人が罹患しており、特に女性が罹患しており、女性は男性に比べてこの疾患を発症する人の数がほぼ 2 倍となっています。治療法を前進させるために、研究者らは脆弱性におけるこうした違いの根拠を解明しようとしている。これまでの研究では、APOE4と呼ばれる遺伝子変異により、男性に比べて女性の方がアルツハイマー病のリスクが高まることが示されている。今回の研究は、APOE4と、やはりアルツハイマー病のリスクを高めるTREM2遺伝子の変異体が女性に存在する場合に異常をきたす細胞活動に焦点を当てた。これらの遺伝子によってコードされるタンパク質は細胞内でさまざまな機能を持っているため、特定の変異体がどのようにしてこの疾患に対する脆弱性に寄与するのかは不明でした。 「これらはアルツハイマー病の最も強力な危険因子の2つですが、これらがどのように病気のリスクを高めるかについてはほとんど知られておらず、これらが一緒に研究されることはあまりありません」と、ヘレン・アンド・ロバート・アペル・アルツハイマー病研究の責任者で主著者のリー・ガン博士は述べた。ワイル・コーネル医学研究所およびフェイル家脳・精神研究所の神経変性疾患のバートン・P・レズニックおよびジュディス・B・レズニック特別教授。 「私たちの目標は、これらの危険因子を組み合わせて、病気のリスクが最も高いときにどの経路が変化するかを明らかにすることでした。」 ガン博士と、研究当時ワイル・コーネル医学大学院医科学大学院生で筆頭著者のジリアン・カーリング博士を含む彼女のチームは、ヒト版のAPOE4とTREM2 R47Hを保有するADのマウスモデルを確立した。アルツハイマー病リスクを2～4.5倍増加させる稀な変異体。このマウスはまた、アルツハイマー病の脳に豊富に存在し、患者の認知機能低下と密接に関連しているタウタンパク質の塊の発生につながる変異を持っていた。研究チームは、これらの遺伝子変異が脳の健康にどのような影響を与えるかを評価するために、人間の中年期にほぼ相当する生後9～10カ月のマウスを検査した。 彼らは、APOE4とTREM2 R47Hの両方を有する雌のマウスは、思考と記憶に重要な役割を果たす脳領域に重大な損傷を示しているが、雄ではないことを発見した。この損傷には、これらの遺伝子の組み合わせを持たないマウスと比較して、より重度のタウタンパク質凝集塊が含まれていました。 研究者らは、これらの女性の脳の損傷は、ミクログリアと呼ばれる脳の免疫細胞によるものであると考えた。通常、ミクログリアは脳を保護しますが、この場合、ミクログリアは「老化」し、適切に機能する能力を失った老化した細胞を指します。これらの老化したミクログリアは、損傷した細胞やタンパク質の塊を除去する代わりに、周囲に残り、cGAS-STING として知られる経路を通じて炎症性化学物質を放出します。注目すべきことに、この研究では、これらの有害な影響がメスのマウスでより顕著であることが判明し、この発見は、APOE4が男性よりも女性に強いリスクをもたらすという報告と一致している。 「私たちの研究は、女性において2つのアルツハイマー病危険因子がタウ凝集体と組み合わさると、cGAS-STING経路が高度に活性化することを示しました」とカーリング博士は述べた。この有害な経路を抑制すると、有害な炎症因子が低下し、ミクログリアの老化表現型が回復しました。 研究者らは、この研究はアルツハイマー病の研究と治療において性差を考慮する必要性を強調していると述べ、アルツハイマー病の進行は男性と女性で異なる可能性があり、そのため個別のアプローチが必要になる可能性があると述べた。 研究者らは、アルツハイマー病、特に高リスクの遺伝的変異を持つ個人の進行におけるcGAS-STINGのような免疫経路の役割を特定することで、新たな治療戦略、さらには予防の可能性への扉を開くことを期待している。 #アルツハイマー病の遺伝的危険因子が女性の炎症を引き起こす