クリーブランドクリニック主導の科学者と医師のチームは、免疫チェックポイントタンパク質VISTAが免疫療法中に腫瘍と戦うT細胞の働きを直接オフにし、治療に抵抗する可能性があることを発見した。 マウスモデルを使った研究を含む同チームの前臨床研究では、VISTAがT細胞内のLRIG1と呼ばれるタンパク質に結合できることが示されたが、このタンパク質はこれまで骨と脂肪の発達を促進するとのみ考えられていた。 研究者らは、VISTAがLRIG1に結合すると、LRIG1がT細胞の複製、生存、機能を抑制するシグナルを送ることを発見した。
この相互作用は、腫瘍細胞上の分子と T 細胞上の分子の間、健康な細胞上の分子と T 細胞の間、さらには同じ T 細胞上の分子間でも起こる可能性があります。 この結果は、LRIG1 機能をブロックすると、多くのがんにおいて腫瘍の増殖を停止できることが示唆されています。
この発見は、トランスレーショナル血液腫瘍科のリー・リリー・ワン博士の研究室の研究者らによる別の発見に続くもので、VISTAは骨髄由来サプレッサー細胞（MDSC）と呼ばれる細胞を促進することによって間接的に免疫システムを抑制することを示した。 T細胞の機能をブロックすることがよく知られています。
「私たちの2つの発見を組み合わせることで、VISTAががん治療中に抗腫瘍反応を阻害するためにさまざまな武器を使用する『超悪役』としてどのように機能するかを説明するパラダイムが生まれました」とワン氏は述べた。 「これは、医薬品開発者が治療反応率を最大限に高めたい場合に考慮する必要がある洞察です。」
研究者らは最新の研究について報告した。 科学免疫学「」というタイトルの論文で、LRIG1 はリガンド VISTA と結合し、腫瘍特異的な CD8+ T 細胞応答を阻害します」 研究チームは論文の中で、「ここで、確立された免疫チェックポイントタンパク質であるVISTAと相互作用するT細胞共抑制受容体LRIG1を同定し、特徴づけた。…これらの結果は、抑制性免疫チェックポイント受容体としてのLRIG1の役割を概説し、がん免疫療法で VISTA/LRIG1 軸をターゲットにする理論的根拠。」
免疫チェックポイント阻害（ICI）はがん治療への有望なアプローチであり、腫瘍免疫を活性化し、患者の生存率を向上させると著者らは説明した。 VISTA は、健康な細胞の免疫応答を調節して細胞が私たち自身の体を攻撃するのを防ぎ、自己免疫の問題から体を守るネガティブチェックポイント制御因子として機能します。
しかし、Wang氏率いるグループの研究では、免疫療法中にVISTAが免疫活性化を阻害し、T細胞ががん細胞を攻撃するのを妨げることが示された。 研究者たちは、免疫療法中にVISTAの活性化をブロックする戦略を立てることに取り組んできましたが、VISTAがどのように機能するのか正確にはわかっていないため、成功は限られています。 研究チームは「VISTAはT細胞の静止状態を維持する上で重要な役割を果たしている」と述べ、「…しかし、VISTAが抗腫瘍免疫を調節する分子機構は十分に解明されていない」と述べた。 研究チームは、これまでの研究では「VISTAが抗腫瘍免疫の強力な調節因子であることを裏付けている」が、その「とらえどころのないシグナル伝達機構が正確な作用を持つVISTA阻害剤の開発を妨げ、VISTA生物学に関連するバイオマーカーの同定を妨げている」と指摘した。
新たに報告された研究の一環として、WangらはLRIG1が阻害性VISTA受容体として作用することを発見した。 彼らの最初の研究では、T 細胞受容体 (TCR) の活性化後にマウスおよびヒトの T 細胞で LRIG1 が高度に発現されることが確認されました。 マウスの研究では、LRIG1 が生体内で VISTA の抑制効果を媒介する T 細胞阻害性受容体として作用することが示されました。 その後のさらなる研究により、「LRIG1が腫瘍特異的CD8+ CTLの増殖、生存、エフェクター機能を損なうという強力な証拠」が得られたと科学者らは書いている。
研究チームがヒトのがん組織におけるLRIG1発現を調査したところ、ヒト黒色腫および子宮内膜がんにおいて、腫瘍関連T細胞におけるLRIG1発現が免疫療法に対する抵抗性と相関していることが判明した。 これらの結果は、「LRIG1 は T 細胞阻害剤受容体であり、CD8+ T 細胞における LRIG1 発現の上昇は ICI 治療に対する耐性と関連している」という結論を総合的に裏付けています。
筆頭著者のヒエウ・ミン・タ博士は、「LRIG1がT細胞上でVISTAの受容体としてどのように機能するかという分子的側面を研究することで、VISTAをうまくブロックし、既存の治療法に反応しない患者の臨床転帰を改善する方法についての洞察が得られる可能性がある」と述べた。免疫療法です。」 研究の共同筆頭著者であるディア・ロイ博士を追加しました。「ヒトのがんサンプルで得られた発見は、新しい免疫チェックポイント療法の潜在的な薬剤標的としてLRIG1を追跡するという決定に情報を与え、支持します。」
新たに報告された研究は、ワン氏と、クリーブランドクリニック免疫療法・精密免疫腫瘍学センター所長で世界免疫療法センター所長のティモシー・チャン医師、シェイク・ファティマ・ビント・ムバラク寄付者が率いる研究室間の共同研究として実施された。免疫療法の議長。 研究者らは、クリーブランドクリニックの外科腫瘍医であるブライアン・ガストマン医師、ケースウェスタンリザーブ大学のがん病理学者ステファニー・アヴリル医師を含む医師と緊密に連携した。 ガストマンとアヴリルは、LRIG1 の発現を研究するために、研究チームに黒色腫と子宮内膜のサンプルを提供しました。
同研究室は現在、肺がんや乳がんなどのさまざまな種類のがんに対する免疫反応の調節においてVISTA/LRIG1軸がどのように機能するかをさらに学ぶために、クリーブランドクリニック全体の多くの臨床医と協力している。 彼らは、VISTA 特異的阻害剤と既存の免疫療法を組み合わせることで、耐性と再発を軽減し、がん患者の生存率を改善できる可能性があると期待しています。
「T細胞におけるVISTAと相互作用する共抑制受容体としてのLRIG1の同定は、新たながん治療法の開発につながる可能性がある」と研究者らは指摘した。 「ICIは画期的ながん治療法となったが、全体的な奏効率は依然として最適以下だった…LRIG1発現はいくつかのヒトがんのTILで検出されており、ヒト黒色腫におけるICI療法に対する耐性と相関している。 したがって、VISTA/LRIG1 軸を選択的に遮断することは、がん治療における効果的な免疫療法アプローチとなる可能性があります。」
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#T細胞阻害チェックポイントVISTAタンパク質によって妨げられるがん免疫療法
2024-05-20 12:00:47