DNAコピー数の変化が黒色腫の免疫療法に対する耐性獲得に役立つことが研究で判明

UCLAヘルス・ジョンソン総合がんセンターの研究者らが主導した研究は、皮膚がんの中で最も致死性の高い黒色腫が免疫療法に抵抗するようにどのように進化するかを明らかにし、その抵抗を予防または逆転させる潜在的な戦略を特定している。

研究チームは、再発性黒色腫腫瘍がゲノム DNA のコピー数変異を獲得することが多く、これにより DNA の一部が欠失または増幅されることを発見しました。これらの変異体は、多くの場合、 がん細胞‘ によるダメージに反応して自爆する能力 免疫攻撃。コピー数の変化の累積的な影響。多くの場合、複数の影響が伴います。 細胞死 遺伝子により、がん細胞が免疫攻撃に耐えられるようになり、最初の治療によって腫瘍が縮小した後、数か月または数年後に腫瘍が再発または再増殖します。

調査結果、雑誌に掲載されました 免疫らは、免疫攻撃後に腫瘍細胞をより自己破壊しやすくすることが、がん免疫療法の広く使用されている免疫チェックポイント阻害剤の有効性を維持または回復するのに役立つ可能性があることを示唆しています。

「がんゲノムがどのように進化して治療に対する耐性を獲得するかに関する研究は、多くの場合、小規模または小規模な研究に焦点を当てています。 点突然変異UCLAデイビッド・ゲフィン医学部の医学、皮膚科、分子医学薬理学の教授であり、この研究の主任著者であるロジャー・ロー博士は、「この研究は、遺伝子コピー数の変化を含む大規模な突然変異がいかにがんの効率的な進化方法となり得るかを浮き彫りにしている。」と述べた。

免疫療法、特に免疫チェックポイント阻害剤に対する耐性は、依然としてがん治療における最大の課題の 1 つです。黒色腫患者の多くは、最初はチェックポイント阻害剤によく反応しますが、がんが適応して耐性を獲得すると、最終的には 40 ～ 60% が再発を経験します。

時間の経過とともに腫瘍がどのように耐性を獲得するかを理解するために、研究者らは、免疫チェックポイント阻害剤による治療後に再発を経験する前後の患者から採取した腫瘍サンプルを分析した。彼らはまた、術後補助チェックポイント療法を受けた手術の腫瘍とその後の再発時の生検からの腫瘍も分析した。彼らは、患者からの腫瘍由来データの分析と、すべてのがん免疫療法耐性遺伝子を定義することを目的とした公表されたスクリーニング研究の分析、およびUCLAチームが開発した細胞培養モデルとマウスモデルの分析を組み合わせた。

次にチームは、腫瘍をプログラム細胞死またはアポトーシスに対して薬理学的に感作させると、腫瘍が免疫療法に対して再感作されるかどうかを試験した。細胞株モデルとマウスモデルの両方で、腫瘍細胞のアポトーシス閾値を下げると、キラー免疫または T 細胞のがん細胞のアポトーシスを誘導する能力が回復しました。 UCLAチームは、黒色腫のマウスモデルにおいて、免疫療法に反応した残存腫瘍を治療するためにアポトーシス促進剤を追加した場合、腫瘍の再発を防ぐことができた。

「これらの発見は、有望な予防治療戦略を示しています」とUCLAヘルス・ジョンソン総合がんセンターのメンバーであるロー博士は述べた。 「早期に介入して残存腫瘍内の初期耐性癌細胞を標的とすることができれば、黒色腫患者における免疫療法の効果的な持続期間を延長できる可能性があります。」

この研究は、単一細胞レベルで腫瘍の進化を追跡することの重要性も明らかにしています。研究チームは、単一細胞の全ゲノム配列決定を使用して、耐性に関連する遺伝的変化の一部がすでに細胞の小さなサブセットに存在していることを発見しました。 腫瘍細胞 治療が始まる前に。

さらに、再発性腫瘍には、重要な DNA コピー数変異の異なる順列を持つ不均一なサブクローンが含まれています。ゲノムのコピー数の変異は、治療開始前であっても耐性に寄与し、治療開始後の耐性進化の自然選択を促進します。患者によっては、寛解中の様子見やモニタリングのアプローチが最適ではない場合があります。

今後の研究は、より多くの患者、実験モデル、追加のゲノム技術を含むように分析を拡大することに焦点を当てます。再発率を下げることを目的とした臨床試験を開発することも目的の一つです。

この研究の共同筆頭著者は、UCLAの博士研究員であるMingming Wu、UCLA博士候補者のShiyue (Sabrina) Yang、UCLA Healthの皮膚科学部門のプロジェクトサイエンティストであるZhentao Yang、およびUCLA Healthの博士研究員のJian Fanです。他の UCLA の著者には、シャーリー H. ロメリ、プラシャンティ ダラニプラガダ、ガティアン モリソー、ロバート ダモワゾー、シクスエ リウがいます。他の共著者には、ヴァンダービルト イングラムがんセンターとカリフォルニア パシフィック メディカル センターの協力者が含まれています。