アラブ首長国連邦、アブダビ — 急性虚血性脳卒中と心房細動（AF）の患者に抗凝固療法をいつ開始するかについての長年の議論は、決着したかのように見える。
この疑問に対処する最大の試験である OPTIMAS 試験の結果は、AF に伴う虚血性脳卒中後 4 日以内に直接経口抗凝固薬（DOAC）を開始した場合は、開始を遅らせた場合（7 ～ 14 日）よりも複合的な転帰において非劣性であることを示した。 90日時点での虚血性脳卒中、頭蓋内出血、分類不能な脳卒中、または全身性塞栓症。重要なのは、脳卒中の重症度に関係なく、早期のDOAC開始は症候性出血の発生率が低く安全であったことです。
さらに、この問題に関して現在利用可能な4つのランダム化試験すべてを含むCATALYSTとして知られる新しいメタ分析では、主要評価項目である新たな虚血性脳卒中、症候性脳内出血、および 30 日目の未分類の脳卒中。
OPTIMAS 試験とメタアナリシスの結果は両方とも 10 月 24 日に発表されました。 第16回世界脳卒中会議（WSC）2024。 OPTIMAS試験も同時に行われました。 オンラインで公開 で ランセット。
「我々の研究結果は、脳卒中臨床重症度、再灌流、事前の抗凝固治療に関係なく、AFを伴う虚血性脳卒中後のDOAC開始を遅らせるというガイドラインが推奨する実践を支持するものではない」とOPTIMAS研究者であるユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのデイビッド・ウェリング博士は述べた。
メタ分析を発表したスウェーデン、ウプサラのウプサラ大学のシグニルド・アスベルグ医学博士は、同グループの研究結果は「臨床現場でのDOACの早期開始（4日以内）を裏付ける」と述べた。
ワーリング氏は、抗凝固療法を早期に開始することには、物流上の重要な利点もあると指摘しました。
「これは、患者が退院する前に抗凝固療法を開始できることを意味し、この重要な二次予防薬が必要に応じて常に処方されることを保証します。それは現実世界でも大きなメリットとなるでしょう。」
臨床ジレンマ
ワーリング氏は、心房細動は虚血性脳卒中の20～30％を占め、他の脳卒中よりも重症化する傾向があると指摘した。 DOAC の重要な試験には、急性虚血性脳卒中から 30 日以内の患者は含まれておらず、この治療をいつ開始するかについて臨床上のジレンマが生じています。
「一方で、虚血性脳卒中の早期再発を減らすために、抗凝固療法を早期に開始したいと考えています。しかしその一方で、抗凝固療法を早期に開始すると、急性梗塞の出血性変化を含む頭蓋内出血を引き起こす可能性があるという懸念もあります。この問題に関するガイドラインは一貫性がなく、この分野でのランダム化対照試験が求められている」と彼は指摘した。
これまでにDOACのタイミングに関する3件のランダム化試験が実施され、早期のDOAC治療が安全であることが示唆されたとウェリング氏は述べた。しかし、これらの試験では、中等度から重度の脳卒中、出血性変化のある患者、またはすでに経口抗凝固薬を服用している患者（早期の経口抗凝固薬に特に懸念があるサブグループ）に関する限られたデータしか得られていない。
OPTIMAS 試験には、これらの重要なサブグループを含む、AF に関連する急性虚血性脳卒中患者の広範な集団が含まれていました。
この試験は英国の100の病院で実施され、AFおよび急性虚血性脳卒中患者3648人が参加し、いずれかのDOACによる抗凝固療法の開始が早期（脳卒中症状発現から4日以内）または遅延（7～14日）のどちらかに無作為に割り当てられた。
脳卒中の重症度には制限がなく、まれで重篤なタイプの出血性変化である実質血腫 2 型を除き、出血性変化のある患者の参加が許可されました。
患者の約35％は脳卒中前に経口抗凝固薬、主にDOACを服用しており、約30％は血栓溶解療法、血栓除去術、またはその両方による血行再建術を受けていた。 900人近くの参加者（25％）が中等度から重度の脳卒中を患っていた（国立衛生研究所の脳卒中スケール） [NIHSS] スコア ≥ 11)。
主要アウトカムは、90日時点での再発性虚血性脳卒中、症候性頭蓋内出血、分類不能な脳卒中、または全身性塞栓症の発生率の複合であった。最初の分析は、2 パーセント ポイントの非劣性マージンで早期 DOAC 開始の非劣性を示し、続いて優越性をテストすることを目的としていました。
結果は、主要アウトカムが両群の 3.3% で発生し (調整後リスク差、0.000、95% CI、-0.011 ～ 0.012)、非劣性基準が満たされたことを示しました。優位性は得られなかった。
症候性頭蓋内出血は、DOAC開始早期グループの患者の0.6%に対し、遅延グループの患者では0.7%で発生し、有意差はありませんでした。
現実世界の実践にも適用可能
主要アウトカムのイベント発生までの時間分析では、DOAC を早期に開始したグループでは最初の 30 日間のアウトカムが少なかったが、その後曲線が一致することが示されました。
サブグループ分析では、脳卒中重症度、再灌流治療、または以前の抗凝固療法に応じた早期DOAC開始の効果に変化はなく、試験集団全体にわたって一貫した結果が示されました。
ウェアリング氏は、OPTIMAS試験の強みとしては、サンプルサイズが大きいこと、現実世界の実践に一般化できる幅広い母集団、そして以前の研究に含まれていたものよりも出血リスクが高い患者が含まれていることなどが挙げられると述べた。
議論の中で、この試験には非常に重篤な脳卒中（NIHSSスコア＞21）の患者がほとんど（約3％）含まれていたことが指摘され、この研究結果がこのグループに適用できるかどうかが疑問となった。
ワーリング博士は、不均一性の証拠はなく、どちらかと言えば、より重度の脳卒中を患う患者は、早期のDOAC開始によりわずかに大きな利益が得られた可能性があると指摘した。 「したがって、私の感覚では、おそらくこれらの結果はより重度の患者に一般化しているのではないかと思います」と彼は言いました。
で “コメント” 付随の ランセット OPTIMAS 試験の出版物で、ノルウェー、オスロのオスロ大学の Else Charlotte Sandset 医師、およびポルトガル、リスボンの中央リスボン大学病院センターの Diana Aguiar de Sousa 医師は、「増加する一連の証拠がこのメッセージを強く裏付けている」と述べました。虚血性脳卒中患者に対して抗凝固療法を早期に開始することは安全であるということです。安全性の転帰に一貫して不均一性がないことは、たとえ大きな梗塞を有する患者であっても、症候性の頭蓋内出血のリスクが大きな懸念ではないことを示唆しています。」
治療効果の大小に関わらず、再発性虚血性脳卒中やその他の塞栓イベントの予防に役立つため、安全に実施できる場合には早期に抗凝固療法を開始することは理にかなっています。早期介入により、特に高リスク患者における塞栓リスクが軽減され、患者がまだ入院している間に二次予防措置を開始できると研究者らは付け加えた。
触媒の調査結果
CATALYSTメタアナリシスには、合計5411人の急性虚血性脳卒中およびAF患者を対象とした初期と後期のDOAC投与に関する4つの試験、すなわちTIMING、ELAN、OPTIMAS、およびSTARTが含まれていた。このメタ分析では、初期は脳卒中後 4 日以内、後期は 5 日以上と定義されました。
主要アウトカムは、30日時点の虚血性脳卒中、症候性脳内出血、または未分類の脳卒中を組み合わせたものであった。これは、初期のグループ（2.12%）と後期のグループでは 3.02% で大幅に減少し、オッズ比は 0.70（95% CI、0.50-0.98; P =.04）。
結果はすべてのサブグループにわたって一貫しており、いずれも初期の DOAC が有利であることを示唆しています。
さらなる分析により、虚血性脳卒中における早期のDOAC開始の明らかな利点が示され、曲線は早期に分離した。
症候性脳内出血の割合は両群とも低く（初期群で0.45％、後期群で0.40％）、頭蓋外出血（0.45％対0.55％）も低かった。
90日の時点でも、初期のグループのイベント発生率は後のグループよりも低かったが、その差は統計的に有意ではなくなった。
「変化を実践」の結果
両方の研究についてコメント メドスケープ医療ニュースOPTIMAS試験とメタ分析の両方の結果が発表されたWSCセッションの議長であるオーストラリア、シドニーのジョージ・グローバル・ヘルス研究所のクレイグ・アンダーソン医学博士は、これらの最新の結果を「実践の変化」と表現した。
「心房細動を伴う急性虚血性脳卒中患者において抗凝固療法をいつ開始するかは、長い間不明でした。私たちは待つべきだというのが常に定説でした。長年にわたり、私たちは少しずつ自信を深めてきましたが、今ではランダム化試験から早期開始が安全であることを示す良好なデータが得られ、メタ分析でも利点が示されています」と彼は述べた。
「OPTIMAS からのこれらの新しいデータは、臨床医に過度の害がないこと、そしてより重要なことに、すべての患者グループに過度の害がないことを安心させるでしょう。そして、メタ分析では、抗凝固療法を早期に開始することの事前の利点が明らかに示されました。それは非常に説得力のある結果だ」と彼は付け加えた。
アンダーソン博士は、出血リスクが高いアジア人（これらの試験には主に白人の患者が含まれていた）や、広範な小血管疾患を患っている可能性のある高齢者や虚弱な人々など、一部のグループではDOACを早期に開始することに依然として懸念があるかもしれないと警告した。
議論中、研究対象の患者に関する利用可能な画像データの欠如に焦点を当てたいくつかの質問があった。アンダーソン医師は、画像データは、大きな梗塞患者に対する早期抗凝固療法の安全性について臨床医を安心させるのに役立つだろうと述べた。
「脳卒中専門医は患者と脳に基づいて意思決定を行いますが、現時点で私たちが持っているのは患者の情報だけです。私たちは脳に関する情報を持っていません – それは画像から得られます。」
いずれにせよ、彼はこれらの新しいデータが実践の変化につながると信じています。 「しかし、おそらく、出血のリスクが高い患者にこれらの結果を適用することを躊躇する臨床医もいると思うので、私たちが期待するほど劇的な結果にはならないでしょう。研究から得られた画像データがあれば、変化する可能性があります。」
OPTIMAS 試験はロンドン大学ユニバーシティ カレッジと英国心臓財団から資金提供を受けました。ウェリング氏は、ノボ ノルディスク、国立ヘルスケアエクセレンス研究所、アルナイラムからのコンサルティング料を報告した。ノボ ノルディスク、バイエル、アストラゼネカ/アレクシオンからの支払いまたは講演料。 OXHARP 試験のデータ安全性監視委員会への参加。 MACE-ICH および PLINTH 試験の運営委員長として参加。オーズバーグ氏は、アストラゼネカ、ベーリンガーインゲルハイム、ブリストル・マイヤーズ スクイブ、およびインスティテュート・プロデュイッツ・シンテーゼから機関研究助成金と講演料を彼女の機関に受け取りました。 Sandset 氏と de Sousa 氏はどちらも ELAN 試験の運営委員でした。アンダーソン氏は、ペナンブラ社と武田中国からの助成金資金を報告した。