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2026-02-26 15:10:00
新しい研究は、人間の DNA が細胞内で静的に組織化されているのではなく、空間内でその形状を永久に変化させることを示しています。これらの三次元変化は、遺伝子のオンとオフの切り替えに影響を与え、がんや自閉症スペクトラム障害などの発達障害に関与している可能性があります。
人間の各細胞では、約 2 メートルの DNA を微細な核に圧縮する必要があります。この組織は厳格ではありません。ある調査によると 実施した ソーク生物医学研究所（ソーク生物学研究所）の医師研究者らによると、DNA（ゲノム）のループは、タンパク質（コヒーシンなどのタンパク質複合体）を組織化する作用の下で継続的に形成され、展開され、さまざまな領域が異なる速度でその構造を変化させる。
ゲノムには約 60 億の塩基対と数万の遺伝子が含まれています。核に適合し、必要なときにアクセスできるようにするために、DNA はループを形成します。これらのループは、コヒーシンと呼ばれるタンパク質複合体によって生成され、コヒーシンが DNA に沿って移動してこれらの構造を形成するのを助けるタンパク質 NIPBL によって支援されます。
「ヒトゲノムには約 60 億塩基対が含まれており、この 10 年間で、この膨大な量の情報を折りたたんで組織化する分子メカニズムがよりよく理解され始めました。」と彼は言います。 声明の中でこの研究の筆頭著者であるジェシー・ディクソン博士は、ソーク大学准教授兼開発学部長であり、DNAが細胞核内でどのように折り畳まれ、組織化されるかを研究することに研究を捧げてきた。この構造的組織の誤りががんや自閉症スペクトラム障害を含む発達障害の一因となる可能性があることを踏まえている。
「興味深いのは、このDNAの折り畳みが一度だけ起こるのではなく、その後ゲノムは変化せず、構造の折り畳みと復元の繰り返しのプロセスを通じて継続的に起こっているようです。私たちの研究は、これらの再構成の場所と頻度をより明確に示し、これらの分子機構の機能をより深く理解するのに役立ちます。また、それらが癌や発達障害の影響を受けた場合に何が起こり得るかを暗黙のうちに理解するのに役立ちます。」と同氏は説明した。
ジェシー・ディクソン博士は、ヒト人工多能性幹細胞（iPSC）由来の心筋細胞を用いて、細胞の核内でDNAが継続的に折り畳まれ再編成される仕組みが細胞のアイデンティティ（各細胞タイプの特定の機能と特性を決定する一連の活性遺伝子）に影響を与えることを実証しました。。 クレジット: ソーク研究所
これまでの研究では、コヒーシンによって形成されるループは永続的なものではなく、繰り返し形成（折り畳み）と展開を繰り返すことが示されています。研究チームは、こうした変化がどのくらいの頻度で起こるのか、またゲノムの特定の領域が他の領域よりも動的であるかどうかを分析した。
これを行うために、研究者らは不死化ヒト網膜色素上皮細胞（RPE-1）、つまり培養下で継続的に増殖するように適応され、研究用に安定化された網膜色素上皮由来の細胞におけるNIPBLタンパク質のレベルを低下させた。
NIPBL が存在しない場合、コヒーシンは DNA に沿ってよりゆっくりと移動し、形成するループの数が少なくなり、ゲノムが解け始めました。プロセスは均一ではありませんでした。急速に緩和する地域もあれば、数時間かけて徐々に変化する地域もありました。
これらの変化の速度は、それぞれの領域の遺伝子の活性と相関していました。遺伝子が不活性な領域では、何時間も持続する安定したループが確認されました。
その代わりに、急速に形成され展開するループは、遺伝子が活性化し、各細胞型に特徴的な機能に関与する領域と関連していた。
不死化されたヒト網膜色素上皮細胞 (RPE-1) の分裂。遺伝物質 (DNA) の長い分子を圧縮、保存、複製、再構成する体の驚くべき能力を示しています。クレジット： ソーク研究所
「これらの結果が示しているように見えることの一つは、進行中のゲノムの折り畳みと展開が、各細胞型に特有の遺伝子の発現を維持することによって、細胞が自分がどのような種類の細胞であるかを『記憶』するのに特に重要である可能性があるということである。」 メモする 研究者たち。
細胞の同一性への影響を評価するために、研究チームはヒト人工多能性幹細胞（iPSC）から得られた心臓細胞とニューロンを研究した。動的な折り畳みは、心臓機能や神経機能に必須の遺伝子を含むゲノム領域で特に重要であることが観察されました。
これらの特殊な遺伝子はゲノム内の異なる位置を占めるため、三次元組織を繰り返し変化させる DNA の能力は、各細胞タイプが独自の遺伝活動プログラムを維持するのに役立つ可能性があります。
ジェシー・ディクソン博士の研究室のチームは、ヒト人工多能性幹細胞（iPSC）由来のニューロンを用いて、核内でDNAが継続的に折りたたまれ再編成される仕組みが細胞のアイデンティティに影響を与えることを示した。 クレジット： ソーク研究所
著者らは、細胞のアイデンティティの定義に関与するゲノム領域はより動的であると示唆しています。その理由は、これらの領域ではDNAループが形成と巻き戻しを繰り返し、相互に連絡する必要がある遺伝子配列間の接触を維持しているからです。これらの接触を常に回復することにより、細胞はその機能に特有のタンパク質を生成するために必要な遺伝子を活性化し続けることができます。
この結果は、ゲノム折り畳み欠陥の広範な影響についての説明を提供する。
三次元組織化に関与する機構の変異は、複数の臓器や系に影響を与えるコルネリア・デ・ランゲ症候群などの症状に関連している可能性があります。この稀な遺伝病は、出生時から存在し、身体的および知的発達に影響を与えます。
コルネリア・デ・ランゲ症候群は、成長遅延、特徴的な顔貌、四肢の奇形、およびさまざまな重症度の認知障害を特徴としています。この状態は、細胞内の DNA の構成と調節に関与する遺伝子の変異に関連しています。
癌の場合、著者らは、ゲノム空間における組織化および再構成のプロセスの変更により細胞のアイデンティティが変化し、腫瘍プロセスの特徴である過剰な細胞分裂に寄与する可能性があると示唆している。
DNAが核内でパッケージングおよび再構成される方法が遺伝子調節に直接影響することが確認されたことで、がんや発達性疾患に関連するゲノム構成の欠陥を修正することを目的とした治療戦略の開発に新たな展望が開かれる。
研究は雑誌に掲載されました 自然遺伝学。
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