研究室で培養された人間の脊髄が損傷後に治癒し、大きな進歩を遂げた

新しい研究では、研究チームはヒト脊髄オルガノイド（幹細胞由来の小型器官）を使ってさまざまな形態の脊髄外傷を再現し、有望な再生治療法を評価した。

研究者らは、これらのヒト脊髄オルガノイドが脊髄損傷の主要な生物学的影響を忠実に再現できることを初めて示した。このモデルは、細胞死、炎症、および神経修復を妨げる物理的および化学的障壁を形成する瘢痕組織の厚い蓄積であるグリア瘢痕化を示しました。

損傷したオルガノイドを「踊る分子」（以前の動物研究で運動を回復し、組織を修復する治療法）で治療したところ、結果は劇的だった。損傷した組織はかなりの神経突起伸長を引き起こしました。これは、ニューロンの伝達を可能にする長い伸長が再び成長し始めたことを意味します。瘢痕様組織は大幅に減少した。この研究結果は、最近米国食品医薬品局（FDA）から希少疾病用医薬品の指定を受けたこの治療法が、脊髄損傷患者の回復を改善する可能性があるという考えを裏付けるものとなった。

この研究は2月11日に、 自然生物医工学。

「オルガノイドの最も興味深い側面の1つは、オルガノイドを使用して人間の組織で新しい治療法をテストできることです」と、この研究の上級著者であり踊る分子の発明者であるノースウェスタン大学のサミュエル・I・ストゥップ氏は述べた。 「臨床試験以外では、これがこの目的を達成できる唯一の方法です。ヒトの脊髄オルガノイドで2つの異なる損傷モデルを開発し、その結果が動物モデルで以前に観察されたものと類似しているかどうかを確認するために治療法をテストすることにしました。私たちの治療法を適用した後、グリア瘢痕は大幅に薄くなり、かろうじて検出できるようになり、動物で見られた軸索の再生に似た神経突起の成長が見られました。これは、私たちの治療法がヒトでも効果がある可能性が高いことの検証です。」

ストゥップは再生材料科学のリーダーであり、ノースウェスタン大学の材料科学および工学、化学、医学および生物医工学の理事会教授の肩書を持っています。彼はマコーミック工学部、ワインバーグ芸術科学大学、ファインバーグ医学部に勤務しており、再生ナノ医療センター (CRN) を指揮しています。この論文の筆頭著者はファインバーグ医学助教授でCRN会員の高田望氏である。

なぜヒトオルガノイドが重要なのか

オルガノイドは、研究室で人工多能性幹細胞から増殖します。これらは完全な臓器の簡略化されたバージョンですが、構造、細胞の多様性、機能は実際の組織によく似ています。このため、オルガノイドは、病気の研究、治療法の試験、臓器の発達方法の探索のための強力なツールです。また、研究者は動物実験や人体臨床試験に比べて、より迅速かつ低コストで作業を進めることができます。

他のグループは基礎生物学を研究するために脊髄オルガノイドを作成しましたが、このモデルは損傷研究にとって大きな進歩を表します。オルガノイドは直径数ミリメートルで、外傷性損傷に耐えてモデル化できるほど十分に成熟していました。

研究チームは数カ月かけて、幹細胞を誘導してニューロンとアストロサイトを含む複雑な脊髄組織を形成させた。彼らはまた、脊髄損傷後の炎症反応をよりよく再現するために、中枢神経系に見られる免疫細胞であるミクログリアを初めて組み込んだ。

「それは一種の疑似臓器です」とストゥップ氏は語った。 「私たちはヒトの脊髄オルガノイドにミクログリアを初めて導入したので、それは大きな成果でした。これは、私たちのオルガノイドが、傷害に反応して常在免疫系が生成するすべての化学物質を持っていることを意味します。そのため、脊髄損傷のより現実的で正確なモデルになります。」

踊る分子とは

脊髄オルガノイドが完全に開発されると、研究者らは損傷のテストと治療に注意を向けました。 2021年に初めて導入されたダンシング分子療法は、制御された分子運動を利用して組織を修復し、外傷性脊髄損傷後の麻痺を回復させる可能性がある。これは、細胞受容体を活性化し、体の自然な修復シグナルを刺激するために、100,000 以上の分子からなる大きな集合体に依存する、より広範なクラスの超分子治療ペプチド (STP) に属します。 （超分子療法の概念は、体重減少と糖尿病を治療する現在のGLP-1薬にも使用されており、この分野はStupp氏の研究室が15年近く前に研究した分野である。）

この治療法は、脊髄の細胞外マトリックスに似たナノファイバーのウェブを迅速に形成する液体注射として提供されます。研究者らは、この構造内で分子がどのように動的に移動するかを調整することで、絶えず変化する細胞受容体と分子がいかに効果的に相互作用するかを改善しました。

「細胞自体とその受容体が絶えず動いていることを考えると、より速く動く分子ほどこれらの受容体に遭遇する頻度が高くなるだろうと想像できるだろう」とストゥップ氏は2021年に述べた。「もし分子が緩慢で『社会的』ではない場合、それらは決して細胞と接触しないかもしれない。」

以前の動物実験では、重傷を負った24時間後に1回注射すると、マウスは4週間以内に再び歩くことができた。分子運動が速い製剤は、分子運動が遅い製剤よりも優れたパフォーマンスを示しており、分子運動の増加により生物活性と細胞シグナル伝達が強化されることが示唆されています。

脊髄外傷のシミュレーション

この治療法をテストするために、研究者らはオルガノイドで 2 つの一般的なタイプの脊髄損傷を作成しました。一部は外科的創傷に似た裂傷を模倣するためにメスで切断されました。深刻な自動車事故や転落による外傷に匹敵する圧迫性挫傷を負った人もいた。

どちらのタイプの損傷も、実際の脊髄損傷と同様に、細胞死とグリア瘢痕の形成を引き起こしました。

「正常組織の一部であるアストロサイトと、大きくて非常に密集しているグリア瘢痕内のアストロサイトを区別することができました」とStupp氏は述べた。 「また、損傷や病気に反応する神経系の分子であるコンドロイチン硫酸プロテオグリカンの生成も検出しました。」

踊る分子による治療後、ゲル化したナノファイバーの足場は炎症を軽減し、グリア瘢痕を縮小させ、神経突起の伸長を刺激し、組織化されたパターンでのニューロンの成長を促進しました。

神経突起には軸索が含まれており、脊髄損傷では軸索が切断されることがよくあります。軸索が切断されると、ニューロン間の伝達が遮断され、損傷部位の下の麻痺や感覚喪失が引き起こされます。神経突起の再成長を促進すると、これらの経路が再接続され、機能の回復に役立つ可能性があります。

分子運動の役割

ストゥップ氏は、この治療の有効性は超分子運動、つまり分子が急速に移動し、さらにはナノファイバーネットワークから短時間でも離脱する能力によるものであると考えている。健康なオルガノイドに関する実験により、この考えが強化されました。

「損傷モデルを開発する前に、私たちは健康なオルガノイドで治療法をテストしました」と彼は言いました。 「踊る分子はオルガノイドの表面でこれらすべての長い神経突起を回転させましたが、動きが少ない、またはまったくない分子を使用した場合、何も見えませんでした。この違いは非常に鮮明でした。」

今後を見据えて、チームはモデルを改良するためにさらに高度なオルガノイドを設計する予定です。彼らはまた、通常、より厚く、より持続的な瘢痕組織を含む、慢性的な長期にわたる損傷を再現するバージョンを開発する予定です。ストゥップ氏は、これらの小型脊髄がさらに開発されれば、患者自身の幹細胞から移植可能な組織を生成し、免疫拒絶のリスクを軽減することで個別化医療に貢献できる可能性があると述べた。

この研究「ヒト脊髄オルガノイドにおける損傷と治療」は、ノースウェスタン大学再生ナノ医療センターと、脊髄損傷研究に対するジョン・ポトクスナック家からの寄贈によって支援された。