吸入療法は進行性黒色腫に対するワンツーパンチを目指します

免疫チェックポイント分子は、免疫システムのバランスを保ち、身体自身の細胞への攻撃を防ぐ上で重要な役割を果たします。がん細胞はこれらのチェックポイントを利用して免疫系から身を隠すことができるため、がんに対する免疫反応を高める治療の重要な焦点となっています。免疫チェックポイント阻害剤は、免疫系のブレーキを解除し、免疫細胞を解放して腫瘍を攻撃するタンパク質です。

しかし、かなりの割合の患者がチェックポイント阻害剤療法に反応せず、黒色腫の無反応率は 40% に近づきます。現在、コロンビアエンジニアリング社の研究者らは、現在のチェックポイント阻害剤療法に耐性のあるがんに対する免疫システムを活性化できる吸入可能なナノ療法を開発した。 BEAT (Bispecific Exosome Activator of T Cells) は、エクソソームと呼ばれる小さな気泡を使用して、黒色腫の最も一般的な非皮膚転移部位である肺に治療用タンパク質を直接送達します。

「単一の免疫チェックポイントをブロックする既存の抗体薬とは異なり、BEATは遺伝子操作されたエキソソーム（人体自身のナノサイズの小胞）を使用して、免疫攻撃を抑制する2つの経路を同時にブロックします」とコロンビアエンジニアリングのアラン・L・カガノフ生物医工学教授、ケ・チェン氏は述べた。 「タンデムエキソソーム工学手法は、複数の治療用タンパク質を局所的に送達する新しい方法を切り開きます。これは、複数の標的調節が必要な自己免疫疾患、感染症、または線維性疾患に適用できるプラットフォームです。」

この新しいアプローチにより、チェックポイント阻害剤治療に対する耐性の一般的な原因である免疫抑制性腫瘍微小環境を、一方のタンパク質で、もう一方のタンパク質で免疫チェックポイントを同時に標的にすることが可能になります。さらに、タンパク質を全身的にではなく局所的に投与すると、健康な組織への損傷を制限することができます。

過去 15 年間にわたり、Cheng Lab は、良好な生体適合性と安全性プロファイルを備えた薬物送達キャリアとして使用するエクソソームを開発してきました。研究者らは最近、心血管疾患だけでなく、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）や肺がんなどのいくつかの肺疾患に対するエキソソームを介した吸入療法を開発した。

Nature Biotechnology誌に掲載された今回の研究では、Chengらは肺転移を治療するために2つの治療用タンパク質を同時提示するエキソソームシステムを作成した。 1 つのタンパク質が PD-1/PD-L1 免疫チェックポイント経路をブロックします。この経路は、黒色腫細胞に対する免疫応答を高め、腫瘍を縮小させることが示されています。もう 1 つのタンパク質は、腫瘍における免疫排除、つまり免疫細胞が腫瘍組織に浸潤できなくなる現象を引き起こす Wnt/β-カテニン シグナル伝達経路をブロックします。

その結果、同じ経路を標的とする抗体による全身送達アプローチと比較して、吸入BEATは肺内でより良好な滞留を示し、腫瘍増殖を大幅に劇的に抑制することが実証されました。

「単一のエキソソーム上でBEATを同時表示することにより、BEATは腫瘍微小環境を『再プログラム』し、癌を殺すT細胞を腫瘍部位に直接動員することができます」とCheng氏は述べた。 「チェックポイント阻害剤に耐性のある転移性黒色腫のマウスモデルにおいて、吸入BEATは免疫耐性を完全に逆転させ、二重抗体よりも優れた性能を示し、副作用は最小限に抑えられました。」

この研究は、コロンビア大学（生物医工学および医学科、ハーバート・アービング総合がんセンター）、ノースカロライナ大学チャペルヒル校、およびノースカロライナ州立大学の生物工学、免疫学、およびナノ医療の研究者が参加する学際的な共同研究でした。

次のステップとして、Cheng 氏らは、より大型の動物モデルおよびさまざまな種類のがんにわたって BEAT を検証することを目指しています。彼らはまた、初期段階の臨床試験に備えて、正式な毒性学および薬物動態学的研究を実施することも計画している。

「このアプローチはまだ前臨床段階ではあるが、マウスでの安全性プロファイルは、肝臓、腎臓、自己免疫毒性が検出されず、有望である」と同氏は述べた。 「これらの安全性に関する知見が有効であれば、バイオテクノロジーパートナーとの翻訳作業により、数年以内に人体初の試験が可能になる可能性があります。」

Liu S、Liu M、Wang Z、Hu S、Zhang K、Lu C、Cheng X、Shen M、Bi J、Zhu D、Cheng K。
免疫チェックポイント阻害剤耐性の転移性黒色腫を標的とする、T 細胞の二重特異性エキソソーム活性化因子の操作。
ナットバイオテクノロジー。 2026 年 1 月 5 日。土井: 10.1038/s41587-025-02890-8