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2025-12-29 15:03:00
T細胞受容体に関する新たな洞察により、がん免疫療法が改善される可能性があります。
過去 10 年間のがん治療における最も刺激的な進歩の 1 つは、危険な細胞を認識して攻撃するように患者自身の免疫系を訓練する T 細胞免疫療法の開発です。
しかし、研究者たちはそれらが実際にどのように機能するのかを完全に理解することができていません。
T細胞免疫療法は、特定のサブタイプのがんに対しては非常に効果的ですが、大部分のがんに対しては効果がなく、その理由は不明であるため、これは大きな制限となっています。彼らの手口を理解することで、より幅広いがん患者グループに利益をもたらす可能性があります。
での発見 ネイチャーコミュニケーションズ T細胞療法を改良し、拡大する可能性を秘めています。
「シグナル伝達システムがどのように機能するかについてのこの新しい基本的な理解は、次世代の治療法を再設計するのに役立つかもしれません」と、研究室の臨床研究のインストラクターであり、メモリアル・スローン・ケタリングがんセンターの医学部の特別研究員でもある筆頭著者のライアン・ノッティ氏は言う。彼は同センターで肉腫、つまり軟部組織や骨から発生するがんの患者を治療している。
「T 細胞受容体は、事実上すべての腫瘍免疫療法の基礎であるため、私たちがこのシステムを使用しているにもかかわらず、それが実際にどのように機能するのかまったく分かっていなかったことは注目に値します。そして、そこに基礎科学が介入します」と、クライオ EM イメージングの世界的専門家である Walz 氏は述べています。 「これは、私の研究室でこれまでに生み出されたものの中で最も重要な研究の一部です。」
Walz の研究室は、細胞の内部と外部の間の相互作用を媒介する高分子複合体、特に細胞膜タンパク質の視覚化を専門としています。 TCR もそのような複合体の 1 つです。この複雑な複数のタンパク質構造により、T 細胞は他の細胞のヒト白血球抗原 (HLA) 複合体によって提示される抗原を認識し、応答することができます。 T 細胞療法はこの反応を利用して、患者自身の免疫系をがんとの闘いに参加させてきました。
しかし、TCR の構成要素は何十年も前から知られていましたが、その活性化の初期段階は不明のままでした。医師と科学者として、ノッティはこの知識のギャップに不満を感じていました。彼の肉腫患者の多くは T 細胞免疫療法の恩恵を受けておらず、その理由を理解したいと考えていました。
「それを特定することは、抗原が HLA によって提示される細胞の外側から情報がどのようにして細胞の内側に到達し、そこでシグナル伝達が T 細胞をオンにするかを理解するのに役立ちます」と彼は言う。
ロックフェラーで構造微生物学の博士号を取得してから腫瘍学に焦点を移したノッティは、腫瘍学を研究することをウォルツに提案した。
Walz のグループは、特定の膜タンパク質のネイティブ環境を模倣することを目的としたカスタム膜環境の設計を専門としています。
「生化学組成、膜の厚さ、張力と曲率、サイズなど、埋め込まれたタンパク質に影響を与えることがわかっているあらゆる種類のパラメーターを変更できます」とウォルツ氏は言う。
研究では、研究者らは TCR 用にネイティブのような環境を作成し、TCR がどのように動作するかを観察することを目的としました。そうするために、彼らは受容体をナノディスクに入れます。ナノディスクは、ディスクの端を包み込む足場タンパク質によって溶液中に保たれる小さなディスク状の膜パッチです。それは並大抵のことではありませんでした。 「これら 8 つのタンパク質すべてをナノディスクに適切に組み立てるのは困難でした」とノッティ氏は言います。
その後、彼らはクライオ EM イメージングを開始しました。これらの画像から、静止状態では T 細胞受容体が閉じた、圧縮された形状をしていることが明らかになりました。抗原提示分子によって活性化されると、腕を大きく広げたかのように開いて伸びました。
これは深い驚きでした。
「この研究を開始したときに入手できたデータでは、この複合施設が休止状態で開放され拡張されていることが示されていました」とノッティ氏は説明します。 「誰もが知っている限り、T細胞受容体はこれらの抗原に結合するときに構造変化を受けませんでした。しかし、ある種のびっくり箱のように飛び出して開くことがわかりました。」
「天然の T 細胞膜に似た脂質混合物を使用することが重要でした」と Walz 氏は言います。 「もし脂質モデルを使用していたら、この閉鎖された休止状態も見られなかったでしょう。」
研究者らは、T 細胞受容体に基づいて治療を最適化するために自分たちの発見が持つ可能性に興奮しています。
「次世代の免疫療法の再構築は、満たされていない臨床ニーズの点で最上位にあります」とノッティ氏は言う。 「例えば、養子T細胞療法は、特定の非常にまれな肉腫の治療に成功しているため、私たちの洞察を利用して、活性化閾値を調整することでこれらの受容体の感受性を再設計することも想像できます。」
「この情報はワクチンの設計にも使用される可能性があります」とウォルツ氏は付け加えた。 「当分野の人々は、私たちの構造を使用して、HLA と T 細胞受容体によって提示されるさまざまな抗原間の相互作用についての詳細な情報を確認できるようになりました。これらの異なる相互作用モードは、受容体がどのように機能するか、そしてそれを最適化する方法に何らかの意味を持っている可能性があります。」
#T細胞に関する洞察によりがん免疫療法が促進される可能性がある