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2025-11-26 11:42:00
導入
常染色体劣性毛髪/低毛症（ARWH）は、さまざまな程度の色素沈着低下と毛の成長の遅さを伴う、まばらでしっかりとカールした毛髪を特徴とするまれな先天性脱毛症です。1 ARWH は、以下を含むいくつかの遺伝子の変異と関連しています。 リップ (#607365を省略)、 LPAR6 (#609239を省略)、 KRT25 (#616760を省略)、 C3orf52 (OMIM #611956)、および アダム17 (#603639は省略)。1～5 の リップ 遺伝子は、リゾホスファチジン酸 (LPA) の合成における重要な酵素であるリパーゼ H (PA-PLA1α) をコードします。6 LPA は LPAR6 受容体を活性化し、LPAR6 受容体は複数のシグナル伝達経路を通じて毛包の発達を調節し、最終的にはトランスフォーミング成長因子 α (TGF-α) や上皮成長因子受容体 (EGFR) などの成長因子とその受容体の発現を調節します。7 病原性変異 リップ リパーゼの酵素活性を損なうため、毛包内のLPAレベルが低下し、毛包を介して毛髪の成長が阻害されます。 リップ/LPA/LPAR6 信号軸。6
ARWH はアジア人集団で報告されていますが、中国人患者での報告は限られています。中国人コホートを研究すると、集団特異的または再発性の変異が明らかになり、表現型のスペクトルが広がる可能性があります。遺伝子型と表現型の相関関係を定義することは、診断、カウンセリング、予後診断に臨床的に関連します。この研究では、6 人の ARWH 患者の臨床的特徴と遺伝子変異が詳細に記載されており、この症状の遺伝的基盤について新たな洞察が得られます。
メソッド
遺伝子解析
シーケンシングリードはヒト参照ゲノムとアライメントされ、バリアントが呼び出されてフィルタリングされました。候補バリアントは、選択した家系でサンガー配列決定によって検証され、1000 ゲノム、gnomAD、および ExAC データベースと比較されました。バリアントの解釈は、American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) のガイドラインに従いました。
臨床評価
毛幹と頭皮の特徴を評価するために、選択された患者に毛髪鏡検査が実施されました。毛包の組織病理学的評価のために頭皮生検標本を採取した。
タンパク質構造モデリング
野生型および変異体のタンパク質構造は、SWISS-MODEL を使用して生成されました。結果として得られたモデルを視覚化し、PyMOL と比較しました。
結果
臨床的特徴
私たちは、幼少期からびまん性の薄毛と縮毛に悩む6人の患者から臨床データを収集しました。すべての患者は両親の血族関係を否定し、他の臓器系に異常を示した患者はいなかった。
表1 6 人の患者の臨床的および遺伝的特徴 リップ バリエーション
6 人の患者全員が子供の頃からまばらな縮毛を示し、髪の脆弱性が増大し、切れやすくなったと報告しました (図1a）、毛髪鏡検査では一貫して羊毛のような毛のパターンが示されています（図1b）。ほとんどの患者 (患者 1# および 3# ～ 6#) でまばらな眉毛が観察されました。特に、患者 4# の毛髪鏡検査では、波状の羊毛状のパターンでねじれて不規則に配置された眉毛が明らかになりました (図1c）。
6 人の患者全員のうち、患者 1# は 18 歳以降に進行性の頭皮中央部の薄毛を発症し、毛髪鏡検査により、後頭部と比較して頭皮中央部の毛幹直径の多様性が著しく大きいことが明らかになり、女性型脱毛症が併存していることが示されました。患者 5# は、過去 2 年間で抜け毛の増加を報告し、毛髪鏡検査では慢性休止期脱毛を示唆する直立した再成長毛が示されました。
さらなる診断のために、患者 2# と患者 5# で頭皮生検が行われました (図1d）。患者 2# の組織病理学的検査では、いくつかの卵胞が異常な形態を示したものの、重大な炎症性浸潤は明らかになりませんでした。患者 5# では、濾胞の異常がより顕著であり、休止期卵胞の割合の増加が観察され、これは付随する休止期脱毛症の診断と一致しました。
遺伝的所見
配列決定により、6人の患者全員が体内に変異を持っていることが明らかになった。 リップ 3番染色体上の遺伝子（表1）。患者 1# は化合物ヘテロ接合性バリアント c.742C>A (p.H248N) および c.686delAinsGTAGAACCCAACCTGGCT (p.Asp229Glyfs*37) を保有していましたが、患者 2# は化合物ヘテロ接合性バリアント c.742C>A (p.H248N) および c.454G>A を保有していました。 (p.G152R)。患者 3# は、c.454G>A (p.G152R) についてホモ接合性でした。患者 4#、5#、および 6# は c.742C>A (p.H248N) についてホモ接合性であり、患者 3#、4#、および 6# の分離分析により親の遺伝が確認されました。ゲノム集合データベース (gnomAD v2.1.1、東アジアのサブセット) によると、c.742C>A (p.H248N) の対立遺伝子頻度は 0.125% (25/19952)、c.454G>A (p.G152R) の頻度は 0.010% (5/19952) です。 c.686delAinsGTAGAACCCAACCTGGCT (p.Asp229Glyfs*37) は東アジアの集団では検出されませんでした。 ACMG ガイドラインによれば、病原性の可能性が高いと考えられた c.454G>A (p.G152R) を除き、すべての変異体が病原性として分類されました。
議論
私たちの研究では、c.454G>A (p.G152R) バリアントのホモ接合性である患者 3# は、毛髪密度が比較的保たれていたにもかかわらず、患者は依然として切れやすい脆弱な毛髪を報告しました。さらに、c.742C>A (p.H248N) および c.454G>A (p.G152R) の複合ヘテロ接合性変異体を有する患者 2# も、ホモ接合性 c.742C>A (p.H248N) 変異体を有する患者 (患者 4# および 6#) と比較して、それほど深刻な脱毛を示しませんでした。
図2 PA-PLA1α p.G152R バリアントの構造モデリング。相同性モデリングにより、Ser154、Asp178、および His248 が触媒トライアドを形成し、G152R 置換が触媒部位の近くに位置し、酵素活性に影響を与える可能性があることが示されています。
多くの研究で、高い有病率が報告されています。 リップ 日本からの集団における突然変異、9 ロシアのヴォルガ・ウラル地域、1 そしてパキスタン。10–12 現在まで、感染症の保因者頻度に関する包括的な集団ベースの研究は行われていない。 リップ 中国では突然変異が行われている。現在報告されている症例に基づいて（表2）、中国の ARWH 患者の約 49% が c.742C>A (p.H248N) バリアントを保有し、12% が c.736T>A (p.C246S) バリアントを保有し、15% が c.454G>A (p.G152R) バリアントを保有しています。8、13、14 現在の研究では、分析された6人の患者のうち、c.454G>A (p.G152R) バリアントが全対立遺伝子の25%で見つかりました。この発見は、c.454G>A (p.G152R) バリアントが中国のより広範囲の集団に影響を与える可能性のある変異を表している可能性があることを示唆していますが、この仮定にはさらなる確認が必要です。比較すると、日本の集団ベースの研究では、c.736T>A (p.C246S) および c.742C>A (p.H248N) という 2 つの創始者バリアントがすでに確立されており、これらは一般集団に蔓延していることが知られています。
表2 中国の常染色体劣性毛髪患者で報告されている変異体
制限
結論
結論として、私たちの研究は、 リップ これは中国人の羊毛に関連する突然変異であり、その重要な役割をさらに強調しています。 リップ 人間の髪の成長と質感の調節に。
執筆プロセスにおける生成的 Al および Al 支援技術の宣言
原稿の準備中に、著者は言語を洗練するために ChatGPT を使用しました。すべてのコンテンツは、原稿に対して全責任を負う著者によってレビューおよび検証されています。
同意
臨床的特徴と写真の掲載については、7 歳の子供の法的保護者を含むすべての患者から書面による同意を得た。症例報告の出版には施設の承認は必要ありませんでした。
資金調達
この研究は、中国国家自然科学財団 (Chen 宛の 82203951) によって支援されました。中国国家自然科学財団 (魏への 82173447)。
開示
参考文献
1. カザンツェワ A、ゴルツォフ A、ジンチェンコ R、他。ヒトの発毛不全は、ホスホリパーゼ遺伝子 LIPH の遺伝的欠陥に関連しています。 科学。 2006;314(5801):982–985。土井:10.1126/science.1133276
2. ゼルノフ NV、スコブロフ MY、マラホノフ AV 他毛包で発現するケラチン 25 遺伝子の変異によって引き起こされる、羊毛状の毛を伴う常染色体劣性遺伝性貧毛症。 J インベスト ダーマトール。 2016;136(6):1097–1105。土井:10.1016/j.jid.2016.01.037
3. Wang X、Pan C、Zheng L、他ADAM17 変異体は、ユビキチンリガーゼ TRIM47 を介した分解を介して脱毛を引き起こします。 JCI の洞察。 2024;9(13):e177588。土井:10.1172/jci.insight.177588
4. 下村裕子、ワジッドM、石井裕子、他オーファンGタンパク質共役受容体であるP2RY5の破壊は、常染色体劣性の羊毛の根底にあります。 ナット・ジュネット。 2008;40(3):335–339。土井:10.1038/ng.100
5. Malki L、Sarig O、Cesarato N、他C3ORF52 の機能喪失型バリアントは、局所的な常染色体劣性劣性貧毛症を引き起こします。 ジーン・メッド。 2020;22(7):1227–1234。土井:10.1038/s41436-020-0794-5
6. 下村 Y、ワジッド M、ペトゥコバ L、シャピロ L、クリスティアーノ AM。リパーゼ H 遺伝子の変異は、常染色体劣性遺伝の羊毛/貧毛症の根底にあります。 J インベスト ダーマトール。 2009;129(3):622–628。土井:10.1038/jid.2008.290
7. 井上 A、有馬 N、石黒 J、プレストウィッチ GD、新井 H、青木 J. LPA 生成酵素 PA-PLA1α は、EGFR シグナル伝達を調節することによって毛包の発達を調節します。 エンボJ。 2011;30(20):4248–4260。土井:10.1038/emboj.2011.296
8. Chang XD、Gu YJ、Dai S 他リパーゼ H 遺伝子の新規変異により、常染色体劣性毛髪/低毛症 (ARWH/HT) の中国人患者において LIPH の分泌異常が引き起こされます。 突然変異誘発。 2017;32(6):599–606。土井:10.1093/mutage/gex043
9. 新隈真司、秋山正人、井上明、他蔓延するLIPH創始者変異は、常染色体劣性貧毛症においてPA-PLA1αのP2Y5活性化能力の喪失を引き起こす。 ハムの変化。 2010;31(5):602–610。土井:10.1002/humu.21235
10. Ali G、Chishti MS、Raza SI、John P、Ahmad W. リパーゼ H (LIPH) 遺伝子の変異が常染色体劣性劣性貧毛症の原因となります。 ハム・ジュネット。 2007;121(3–4):319–325。土井:10.1007/s00439-007-0344-0
11. カーン S、ハビブ R、ミル H 他LPAR6 遺伝子と LIPH 遺伝子の変異が、パキスタンの 17 の血族家族における常染色体劣性遺伝性貧毛症/フサ毛の原因となっている。 クリン エクスプ ダーマトール。 2011;36(6):652–654。土井:10.1111/j.1365-2230.2011.04014.x
12. クルバン M、ワジッド M、下村 Y、クリスティアーノ AM。 LPAR6/P2RY5 および LIPH の変異は、羊毛および/または貧毛症に関連しています。 J Eur Acad Dermatol ベネレオール。 2013;27(5):545–549。土井:10.1111/j.1468-3083.2012.04472.x
13. Liu LH、Wang JW、Chen G 他中国人患者に常染色体劣性単純性貧毛症を引き起こすLIPH遺伝子のホモ接合型ミスセンス変異。 J ダーマトール。 2014;41(1):105–107。土井:10.1111/1346-8138.12309
14. Lv H、Li M、Cheng R. 常染色体劣性の羊毛/貧毛症患者における LIPH 遺伝子の新規小挿入変異。 J ダーマトール。 2020;47(12):1445–1449。土井:10.1111/1346-8138.15581
15. Qu B、Meng S、Yang C、Lv S、Lin W、Yang D。植物エキスの組み合わせにより、LIPH 変異によって引き起こされる常染色体劣性の羊毛/貧毛症を改善します。 ジェイコスメットダーマトール。 2022;21(10):5255–5258。土井:10.1111/jocd.14880
16. Huang W、Zhou X、Yu J、Liu L. LIPH 遺伝子変異によって引き起こされる常染色体劣性遺伝羊毛の家系図分析 [in Chinese]。 J チン プラクト ダイアグ サー。 2024;38(02):109–113。 doi:10.13507/j.issn.1674-3474.2024.02.001
17. Chen X、Li X、Yao X、Yu C、Zhang J、Zhou C. LIPH 遺伝子変異による常染色体劣性毛状毛の一例 [in Chinese]。 Chin J ダーマトール ベネレオール。 2020;34(03):299–301。土井:10.13735/j.cjdv.1001-7089.201905154
18. Pan Y、Lin Z、Yang S. 常染色体劣性羊毛家系図の調査と LIPH 遺伝子変異の分析 [in Chinese]。 J クリン ダーマトール。 2019;48(07):402–406。土井:10.16761/j.cnki.1000-4963.2019.07.003
19. Huang Y、Li Y. 常染色体劣性遺伝の羊毛の症例 [in Chinese]。 安徽医学J。 2022;43(04):490–491。
20. Zhao A、Cao Q、Zheng L、他貧毛症を伴う常染色体劣性の羊毛を持つ 2 つの家系における遺伝子変異の分析 [in Chinese]。 中国J Leprスキンディス。 2024;40(04):234–238。
21. Li X、Wang Y、Zhou C. 常染色体劣性の羊毛を持つ家系における LIPH 遺伝子変異 [in Chinese]。 Chin J ダーマトール ベネレオール。 2022;36(01):22–26。土井:10.13735/j.cjdv.1001-7089.202108033
22. Yu C、Wen G、Yao X、Xu H、Zhang J、Zhou C. 常染色体劣性毛状毛の症例と遺伝子変異の研究 [in Chinese]。 J クリン ダーマトール。 2019;48(05):269–273。土井:10.16761/j.cnki.1000-4963.2019.05.004
#LIPH #変異によって引き起こされる常染色体劣性の羊毛 #一連の症例