安全で大量生産可能な人工血液の探求において、遺伝学者は長い間苦労してきました。血液の発達を支配する遺伝経路に関する私たちの限られた知識は、数十年の努力の後でも、人工赤血球を生産することを妨げています。コンスタンツ大学とロンドンのクイーンメアリー大学の研究者によるブレークスルーは、これらの穴のいくつかを差し込み、人工血液を前進させ始めるかもしれません。
赤血球、または赤血球は、一連の複雑なステップを通じて骨髄で形成されます。プロセスの一部は、幹細胞を成熟したものに変えることです。最後のステップは重要で奇妙です。細胞の核を除去すると、ヘモグロビンが体全体に酸素を運ぶためのスペースが作成されます。科学者は、何十年もその段階を正確に引き起こすものによって神秘化されてきました。
赤血球の発達の図。 （クレジット：科学シグナリング）
骨髄の奥深くにある重要な信号
CXCL12は、免疫細胞を含むほとんどの細胞の表面に見られるCXCR4と呼ばれる受容体で隔離されることにより機能します。通常、このシグナル受容体ペアは、細胞をガイドして、傷害または感染の領域に移動します。しかし、Gutjahrと同僚は、赤血球または赤血球芽細胞の前駆体では、このシグナルには劇的に異なる目的があることを示しています。
CXCL12は、細胞の移動をトリガーするのではなく、赤色芽球の内部の変化を引き起こし、核を失うように準備します。これには、細胞の再編成、その遺伝物質の組織化、および核周辺内で一時的なカルシウム波が発生することが含まれます。これらの発見は、Gutjahrの研究室による最近の研究で観察されており、CXCL12の役割に関する研究者の理解の変化を示しています。
「私たちの研究は、ケモカインに対する赤血球芽細胞反応のための細胞生物学的プロセスのまったく新しい写真を提示しました」とAntal Rot教授は次のように述べています。 クイーンメアリー大学。 「他のすべての細胞については、シグナル伝達分子CXCL12が移動につながりますが、赤色芽球の場合、この分子は細胞内で、核内に輸送されます。」
リン酸化されたGαIやβ-アレスチン1など、受容体とそのシグナルパートナーは、核に翻訳しますが、これはかなりまれです。これは、ケモカイン受容体が細胞の外側からのみ作用するという現在の理解に反しています。 「私たちの仕事が初めて示されたのは、ケモカイン受容体が細胞表面だけでなく細胞内でも作用することです」と、腐敗は細胞の振る舞いについて新しい調査ラインを発表します。
相関蛍光および免疫電子顕微鏡によって決定される赤芽細胞におけるCXCR4の細胞内局在。 （クレジット：科学シグナリング）
赤血球生成：正確な血液の創造
哺乳類の赤血球は、成熟中に核を押し出るという事実においてユニークです。これは、ヘモグロビンのためにより多くのスペースを提供するために達成されます。哺乳類でのみ発生し、酸素をより効率的に輸送できます。研究者は、最近までこれを達成するように細胞に指示する信号が何を促したのかを正確に知りませんでした。
Gutjahrの調査は、CXCL12がその信号の重要な部分であることを確認しています。研究者が開発の右段階で紅斑にCXCL12を追加した場合、試験管設定で核排出を誘導することができました。これにより、科学者は体外の正常な血液発達をより正確に模倣することができます。
CXCL12が赤血球芽細胞でCXCR4と相互作用すると、セルの発達が終了するのに役立つ内部プロセスがトリガーされます。これには、エネルギー使用とクロマチン構造に関係する遺伝子をより活性にすることが含まれます。 CXCR4が細胞から除去された場合、赤血球の発達は後続の段階で停止し、 骨髄 生産は大幅に低下します。この損失は、CXCL12-CXCR4経路が正常な血液発達中にどれほど重要であるかを確認するのに役立ちます。
CXCL12はメッセージを送信するだけではありません。受容体と他の分子が細胞内に移動する場所が変わります。 CXCR4に結合した後、受容体複合体全体が核内または内部を含む細胞内の特殊なコンパートメントに移動します。そこで、この経路はセルを最終的な形状に押し進めるようです。
赤色芽球におけるCXCL12およびCXCR4の細胞内局在。 （クレジット：科学シグナリング）
人工血液：これまで以上に近い
毎日、病院は何千もの血液を寄付する必要があります。ドイツだけでも、毎日15,000ユニットの血液が必要であり、そのほとんどはボランティアの寄付者からのものです。特に緊急事態やまれな血液型の患者の場合、その供給は常に十分ではありません。
合成血液はこれを修復する可能性があります。しかし、取得 赤血球 ラボで作られることは挑戦的でした。つまり、細胞に核を失う方法です。これまでのところ、幹細胞由来の赤血球のわずか80％のみがこのプロセスを通じてそれを作ることができます。
骨髄や臍帯血などのドナーからの幹細胞を使用して、赤血球を形成できます。しかし、それらはすぐに利用可能です。近年、研究者は再プログラムされた細胞、つまり幹細胞のように作用するように遺伝的に変化している分野の細胞に変わりました。これらはほぼ無制限の供給を提供しますが、核排出は細胞の40％でのみ機能するため、あまり有用ではありません。
CXCL12による貢献の最近の発見により、そのような障害は、それほど遠くない未来で克服することができます。 「核追放の誘導におけるCXCL12の重要な役割を強調する新しい研究に基づいて、CXCL12を使用することは、再プログラムされた細胞から赤血球の産生に大幅な改善を示すことが期待できます」とGutjahr氏は言います。
これにより、ラボでの血液製造がスピードアップされ、より信頼性が高く、大量の医療使用により適しています。また、治療を可能にすることもできます 貧血、外傷、手術、または互換性のある血液を特定するのが困難な孤児疾患。それは、患者自身の細胞が安全で一致した血液を生成するために使用される個別の療法を可能にすることさえできます。
CXCL12刺激された赤血球芽細胞伸長、核偏光、クロマチン凝縮、および除核。 （クレジット：科学シグナリング）
ラボからクリニックまで
このブレークスルーは、合成血液を現実に一歩近づくと動きますが、さらに多くのことを行う必要があります。 Gutjahrは、Rot’s Labのポスドク研究者として2019年にここで始まりました。彼女は現在研究グループを持っています コンスタンツ大学 CXCL12の仕組みを研究し続けています。
「私たちは現在、CXCL12を採用してヒト赤血球の人工生産を強化する方法を研究しています」と彼女は説明します。彼女と彼女の研究室は、最も赤血球を生成する条件を最適化し、大規模にそれらを実装することを望んでいます。
彼らの研究の一部であるチームは、細胞内でケモカインがどのように機能するかについての知識も拡大しています。ほとんどのケモカインは細胞の動きを制御することが知られているため、内部細胞の行動を修正する上での役割は、血液疾患だけでなく、細胞の発達が重要な他の病気についても、新しい治療法の研究の手段を開きます。
CXCL12に関するこの発見は、研究者が免疫および発達シグナル伝達分子全体について考える方法を潜在的に再構成することができます。 CXCR4のような受容体が細胞内で機能する場合、将来の治療はこれらの細胞内プロセスに直接作用するように設計されている可能性があります。
Gutjahrと彼女の同僚は、細胞開発の1つのステップを学ぶことが多くのドメインに反響する方法を示しています。血球産生の促進から細胞生物学の構築まで、彼らの研究は、単一の分子がどのように必要かを示しています。
調査結果は、ジャーナルでオンラインで入手できます 科学シグナリング。
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#主要なブレークスルーはスケーラブルな人工血液生産のロックを解除します