新しいツールは、抗生物質耐性を予測するのに役立ちます

多剤耐性菌は毎年500万人を殺し、科学者が治療を開発できるよりも速く新しく耐性の細菌が出現しています。

現在、研究者は、診療所に出現する前に環境ですでに循環している薬剤耐性遺伝子を識別するプラットフォームを開発し、この情報を耐性抗生物質の設計に直接結びつけています。 PNASに掲載された調査結果は、いわゆる「レジスターム」のメタゲノム調査を、将来の問題になる可能性のある抵抗を科学者に警告できる初期の警告システムとして使用しています。この情報を使用すると、開発中の抗生物質を積極的に最適化して、微生物の敵に対してより回復力を高めることができます。

「将来的には問題になる可能性が高い抵抗の種類を予測しています」と、ロックフェラー大学のショーン・F・ブレイディの研究室の研究員であるジェームス・ピークは言います。 「私たちのプラットフォームが、抗生物質により長い臨床寿命に与えるのに役立つことを願っています。」

多くの場合、抗生物質発達は、効果がないものを置き換える新しい化合物を見つけるという無限のサイクルです。科学者は、研究室で予測された抵抗性に対して薬物を最適化しようとしますが、診療所で発生する耐性株 – 現在のシステムは、新しい脅威を正確に予測するために装備が整っていないことが証明されています。

ロックフェラーの遺伝的にエンコードされた小分子のブレイディの研究室は、より良い方法があると疑っていました。彼らは、自然界のバクテリアが抗生物質と耐性遺伝子と互いに互いに戦っていることを知っていたことを知っていました。たとえば、これらの薬物が臨床で使用されるずっと前に土壌細菌の集団に循環したベータラクタムなどの抗生物質クラスに大きな打撃を与えたまったく同じタイプの耐性遺伝子。

「現在、臨床抵抗性が環境で戦っている細菌の間で発生する可能性があるという強力な証拠があります」とピークは言います。明日の抵抗メカニズムは、今日の土壌サンプルにすでに存在する可能性があります。課題は、その情報にアクセスし、それを使用して人間の健康を改善する方法を見つけることでした。

この研究では、チームは有望な抗生物質候補であるアルビシジンに焦点を当てました。土壌から抽出された微生物DNAの3.5テラベースペア – 約700,000個の細菌ゲノム – それらはメタゲノミックライブラリーを構築し、それをアルビシジン抵抗性遺伝子を識別するために簡単にスクリーニングできるモデル細菌宿主である大腸菌に導入しました。アルビシジン曝露を生き延びた細菌は分離され、それらの耐性遺伝子が配列決定されました。このスクリーンでは、8つのクラスの耐性遺伝子が明らかになり、さらに分析されて、それぞれが薬物を無効にする方法を特定しました。 「私たちは多くの興味深い、珍しいメカニズムを見つけました」とピークは言います。

「私たちは、このモデルが未知のタイプの抵抗を見つけることにどれだけうまく貸し出したかに驚いた。」

これらの耐性メカニズムを回避する方法を理解するために、研究者は、これらの変異体が耐性を回避するために土壌微生物間の戦いで進化した可能性があるという理論的根拠とともに、アルビシジンの自然な構造変異体を調べました。テストされた各バリアントは、さまざまなタイプの抵抗に対して独自の脆弱性プロファイルを持っていたため、いくつかのバリアントが依然として効果的な化学的特徴を明らかにしました。この情報により、彼らは有望な薬物リードの優先順位付けを始めました。アルビシジンと比較していくつかの構造的な違いを持つ1つのバリアント（Congener 10）は、最も一般的な耐性タイプに直面して機能し続けたため、特に有望でした。

最終的に、チームは、その方法が、最も保護的な特徴を組み合わせて、最も恐ろしい耐性タンパク質に直面して強力なままである化合物に組み合わせたアルビシジンの新しいバージョンを操作することにより、薬物設計を導くことができることを実証しました。

Brady、Peek、および同僚は、製薬会社が技術を採用して、開発を進めるかどうかを決定する際に、環境で存在する存在型の抵抗性に対する候補薬の感受性をテストする技術を採用することを望んでいます。 「速くて効率的です」とピークは言います。 「製薬会社がこの方法を標準的な医薬品開発パイプラインに統合することは簡単だと思います。」

短期的には、チームはスクリーニングプラットフォームをBrady Labで開発した他の抗生物質に適用する予定です。環境の脆弱性を早期に特定して対処することにより、彼らは臨床寿命が長く、抵抗によって損なわれる可能性が少ない候補者を生成したいと考えています。

「ジェームズは、抗生物質発見パイプラインに容易に統合できる非常にシンプルで広く適用可能なアプローチを開発しました」とブレイディは言います。 「新しい抗生物質が診療所に入ると急速な耐性を回避する可能性を高めることは真の約束を抱えています。他の人がその価値を認識し、抗生物質開発の取り組みに標準的な要素として統合することを本当に願っています。」

Peek J、Bhattacharjee A、Burian J、Hsieh DC、Hernandez Y、Ternei M、Panfil C、Brady SF。
耐性耐性抗生物質の環境抵抗性誘導開発。
Proc Natl Acad Sci US A. 2025 5月27日; 122（21）：E2504781122。 doi： 10.1073/PNAS.2504781122