細胞記憶の再プログラミング、新世代の腫瘍学的治療への道

がん細胞の「超大国」はどのように無効になるのでしょうか？癌の生存メカニズムを非アクティブ化することで癌を直接攻撃することはないが、それが強くなるのを防ぐ新しい治療アプローチを使用して、研究者は化学療法の効率を2倍にし、がん細胞が治療を適応および抵抗する能力を止めることができました。 ノースウェスタンアメリカ大学の研究者は、癌のまったく新しい戦略を開発し、動物実験における化学療法の効率を2倍にすることができました。 がん細胞を直接攻撃する代わりに、このユニークな戦略は、それらが治療に抵抗するために進化するのを妨げているため、すでに既存の薬物と病気が闘うことができます。 このアプローチは、細胞培養の癌をほぼ完全に排除し、ヒト卵巣癌のモデルにおける化学療法の効率を大幅に向上させました。 この調査は火曜日に雑誌に掲載されました 国立科学アカデミーPNASの議事録。 「がん細胞は適応の優れたマスターです。ほとんど何でも適応できます。まず、免疫系を回避する方法、次に化学療法、免疫療法、放射線療法に適応する方法を学びます。 声明で。 がんは多くの特定の特徴を提示しますが、すべてが基本的な側面に収束します。その顕著な生き残る能力です。激しい攻撃的な治療の前でさえ、癌細胞はしばしば生き残ることができます。 遺伝子変異は治療耐性の発達に役割を果たしますが、治療の圧力の下で癌が反応し、適応する速度を正当化するほど速くは見えません。 バックマン教授が率いる多くの以前の研究は、基本的なメカニズムの発見につながりました。遺伝物質が組織化される方法であるクロマチンは、がんが適応して生き残る能力を決定します。 DNA、RNA、タンパク質で構成されるクロマチンは、どの遺伝子が発現または抑制されるかを決定します。 2メートルのDNAが細胞核の極端に制限された空間に収まるように、クロマチンは密接に包まれます。イメージング、シミュレーション、生物学的実験の高度な技術を使用して、チームは、遺伝物質が組織され、遺伝子が活性化され、細胞がどのように反応するかを調節するだけでなく、物理的指紋の形で活性化された遺伝子の「記憶を保つ」ことを可能にする3次元アーキテクチャが発見されました。 遺伝物質のこの組織は、細胞の経験から「学習」するシステムとして機能します。クロマチンの構造は常に数千の非常に小さな領域で再配置されており、それぞれが細胞記憶の形である過去に活性化された遺伝子に関する情報を保持しています。 生涯を通じて、これらの領域が形成、統合、または修正され、このプロセスが無視されている場合、癌、アルツハイマー病、老化の兆候などの病気。癌では、この組織は混oticとし、細胞はより柔軟性を高めます。 この研究では、研究者は物理的原理に基づいたコンピューターモデルを開発しました。これは、クロマチンがどのように組織化されているか、これが化学療法に耐える細胞の能力にどのように影響するかを分析します。 いくつかのタイプの癌細胞および薬物でこのモデルを使用して、彼らは治療が始まる直前に細胞が治療に耐えるかどうかを正確に推定することができました。 クロマチン包装はがんの生存に不可欠であるという考えから始めて、チームは何百もの既存の薬物をテストして、細胞の細胞を物理的に変化させる可能性のある化合物を特定しました。 研究者は、クロマチン梱包の副作用を持つ関節炎および心血管疾患で使用される米国食品医薬品局（FDA）によって承認された抗炎症性であるCeacoxibを選択しました。 「セレコキシブを含むいくつかの薬物は、遺伝物質が細胞核で組織化され、癌細胞の柔軟性を低下させる方法、つまり耐性を高める能力を低下させる能力を持っています。つまり、これらの薬と化学療法をより効果的に組み合わせることができます。戦略が可能であることを示しています。 この研究は、既存の治療を完了できる新しい治療経路を開き、著者は、セコキシブや他の類似の薬物が、癌の適応を防ぐためにクロマチンの組織化を変える新しいクラスの薬物である転写塑性調節因子（TPR）に分類されることを提案しています。 転写症の可塑性は、細胞が遺伝子の活性を迅速に変化させる能力、つまり、周りの条件に応じて異なる遺伝子を活性化または非活性化する能力を表します。がんの場合、この柔軟性により、細胞は治療に簡単に適応し、耐性になります。 標準化学療法と組み合わせて、使用される薬物は癌細胞の破壊を大幅に増加させています。卵巣癌のマウスモデルでは、パクリタキセルセレコキシブの組み合わせにより、癌細胞の適応速度が低下し、腫瘍の標準的なモノトウラ（パクリタキセル）への阻害が改善されました。 一番上の列は未処理の癌細胞を示しており、一番下の列は化学療法で治療された細胞を示しています。左の列は完全に存在しますが、右側の列は核の一部の拡大画像です。未処理の細胞はより高い凝集体を持ち、これはクロマチン包装の方法に対応しますが、化学療法で処理された細胞は多くの凝集体を持っていますが、はるかに少ないサイズです。化学療法の効果を回避することができた細胞には、いくつかのラッピング領域があり、おそらく遺伝子発現に利用できる大きな領域があります。 クレジット：Vadim Backman Laboratory / ノースウェスタン大学2025年7月22日 この戦略により、医師は治療の有効性を失うことなく化学療法の用量を減らすことができ、患者の副作用が減少する可能性があります。 「化学療法は体にとって非常に困難です。一部の患者はそれを避けることを選択します。彼らはさらに数ヶ月しか生きることを望んでいません。おそらく、苦しみの減少は彼らに別の決定をすることができるかもしれません」とバックマン教授は言いました。 これらの研究は癌に焦点を合わせていますが、著者らは、クロマチンの組織化を変更することが、心血管や神経変性などの他の複雑な疾患の鍵になる可能性があると考えています。 生物のすべての細胞は同じゲノムを持っていますが、それぞれ異なる機能を持つ何百もの細胞タイプがあります。細胞型に固有の転写記憶は、その機能と協力を決定するものです。 体内の各タイプの細胞には、どの遺伝子が機能するかを伝える「記憶」があります。この転写メモリは、細胞がどのような役割を果たし、体内の他の細胞と正しく協力するかを決定します。 バックマン教授は、多くの疾患が遺伝的変化のために発生するだけでなく、一部の細胞がどの遺伝子が正常に機能するかを「忘れる」ために発生すると考えています。たとえば、神経細胞が使用する遺伝子についての「記憶」を失うと、これは神経変性疾患の初期の兆候になる可能性があります。 ストレス下では、細胞はどの遺伝子が活性化する必要があるかを忘れてしまい、誤った活性化が新しい細胞記憶になり、機能障害や疾患につながります。クロマチンの再プログラミングは、正しい記憶と正常な細胞機能を回復する可能性があると、この研究の著者は言います。 #細胞記憶の再プログラミング新世代の腫瘍学的治療への道