「細胞がやろうとしているのは、DNAの損傷の範囲に基づいて生きるか死ぬかについて決定することです。DNAが損傷しすぎると、遺伝する変異があります」と言いました。 レイチェルグリーン、ジョンズホプキンス大学のRNA生物学者が共著した 細胞 勉強。 「しかし、驚くべきことに、それを示すのはRNAです。それは驚くべき観察です。」
衝突コース
科学者は、他の人と同じように神話の影響を受けやすいです。一般的な理解は、DNA損傷がDNAと直接相互作用するタンパク質によって検出されることでした。これらのタンパク質がDNA鎖に沿ってcraいると、病変、架橋、突然変異に閉じ込められ、結び目が見つかるまで指の間にひもを走らせる方法があります。その後、細胞は損傷したDNAを修復しようとすることができますが、損傷があまりにも悲惨な場合、それはアポトーシスを受けます。そこでは、細胞が意図的にその内容物を束ね、近くの細胞を損傷することなく安全に廃棄します。
しかし、その話は決して意味がありません。ゲノムの広大なサイズと、細胞のライフサイクルの特定の部分の間にDNAがrawいされてコピーされるという事実のため、DNAベースのアラームシステムは遅くて面倒です。固有のDNA修復メカニズムは、16〜24時間以上かかる場合があります。しかし、DNAが損傷すると、セルはそれよりもはるかに速く運命の選択をします。
の範囲 [ZAK’s] 活性化は死へのコミットメントです。
ニラドリ・シンハ、ジョン・ホプキンス大学
「生きるか死ぬかという決定は15〜30分で行われます」と言いました。 ニラドリ・シンハ、グリーンの研究室のポスドク研究者であり、 細胞 勉強。 「問題が広がることを望んでいません。あなたはそれを早期に止めることを決定します。」
さらに、DNA損傷と細胞の脅威に対する炎症性免疫応答との間の直接的な原因とは、生きている生物ではしっかりと確立されることはありませんでした。
これらの矛盾を解決するために、VindはラボのDNAを意図的に損傷し、細胞の反応に従う必要がありました。そこで彼女の研究室はマウスに日焼けしました。彼らはマウスの2つのグループを剃り、それらに紫外線を輝かせました。最初のグループは、正常なマウス、または「野生型」で構成されていました。 2番目のグループのマウスは、Zakと呼ばれるタンパク質を欠くように遺伝的に操作されていました。
ZAKは、タンパク質を作るためにある種のRNAを処理する細胞工場であるリボソームに関連しています。これは、リボソームを支援するタンパク質の1つであり、たとえばRNAをロードし、タンパク質の合成を支援し、その進行をチェックすることで、リボソームから残りの細胞に情報を送信するシグナルカスケードの上部に座っています。何年もの研究が行われました 中央コーディネーターとしてのザック セルラー応答ネットワークで 損傷に応答します 紫外線から。これらの調査結果は、皿で成長している細胞や虫に焦点を当てています。 Vindは、より大きく、より人間のような生物でどのように経路が展開するかを見たかったのです。
UV光が細胞に輝くと、DNAを変異させる可能性があります。重要なことに、RNAで同じ種類の変異を作成します。日焼けしたマウスの皮膚細胞では、Vindのグループは、リボソームが損傷したRNAにつまずいていることを見ました。リボソームは、いくつかの変異を解析することができず、より深刻な損傷によって生じた物理的な障害を恐ろしくつま先にしました。彼らは減速し、仕事を止め、互いにクラッシュし始めました。
生物学者のレイチェル・グリーンが率いる研究は、急速な細胞損傷応答の中心に変異したRNAとクラッシュリボソームを配置します。
それは、研究者がザックが行動に飛び込むのを発見したときでした。タンパク質は、2つのリボソームが衝突しているときなど、2つのリボソームが物理的に触れている場合にのみ作用し、持続的にホバーします。野生型マウスの皮膚細胞では、紫外線曝露から6時間以内に、ザックはリボソームの減速と衝突に応じて一連の細胞反応を開始しました。日焼けをしたことがある人は誰でも、これらの反応に精通しています。その領域への免疫細胞の流入によって引き起こされ、腫れと赤みをもたらす炎症です。
「ザックはアラームのようなシグナル伝達経路を開始します」とシンハは言いました。 「その活性化の程度は、死へのコミットメントです。」衝突するリボソームが多いほど、ZAKシグナルが増えます。それが何らかの重要なポイントに達すると、細胞は壊死や癌のリスクではなくアポトーシスを受けることを選択します。細胞は、隣接する細胞、身体自体、およびそのDNAを保護しようとしています。これは、次世代に渡されるコーディング情報です。
しかし、ザックを欠いていたマウスは、完全に異なって反応しました。 UV治療後6時間で、まだ炎症はありませんでした。紫外線の損傷に対する迅速な反応は完全に存在しませんでした。これらのマウスが赤くなり、野生型マウスのように炎症を起こすまでに紫外線暴露の1〜2日後にかかりました。
結果は、細胞がDNA損傷を迅速に検出するためにZAKが必要であることを示しています。 Zakは、DNAではなくRNAに損傷を感知することにより、これを可能にします。
やるか死ぬか
日焼けの症状は、細胞のリボソームアラームシステムが急性保護系であるリボトキシ酸性ストレス反応（RSR）を活性化するために発生します。細胞が、リボソームが奇妙に振る舞っていることを確認すると – 互いに衝突するなど、通常はそうしませんが、細胞は代謝を遅くして修復の試みと管理された死を決定します。
RSRを優れた迅速なアラームシステムにしているのは、細胞が常にRNAを使用する頻度であり、これは常にです。細胞は、ほとんどの場合、RNAを何らかの形で作成、触れ、操作、または処理しています。それは、タンパク質に翻訳されているメッセンジャーRNA、遺伝子発現を調節する非コードRNA、または分子機械の構築に使用されるリボソームRNAである可能性があります。
「論理的には、リボソームがRNA上で非常に密度が高いため、リボソームが詰まっていることは、損傷を見つけるためのはるかに感作されたシステムです」と言いました。 クレイグ・カプラン、これらの研究に関与していなかったピッツバーグ大学のRNA生物学者。 「立ち往生するリボソームは、損傷を検出する最速の方法であり、これらの論文で私たちが見つけたのは、それが支配的な方法であるということです。」
それを理想的なアラーム分子にするのは、RNAの細胞の精通だけでなく、その純粋な遍在性と豊かさ、そしてその柔軟性と製造の容易さでもあります。
「あなたは考えることができます [the ribotoxic stress response] アラームの増幅として」と言いました リディア・コントレラス、テキサス大学オースティン大学の分子生物学者。 「RNAのコピーを大量に作成できるので、それはスピーカーのようなものです。これは、最も安い方法の1つです。 「あなたはそれらをとても速く印刷するので、あなたはすぐにコミュニケーションをとっています。」
さらに、失速したリボソームが細胞の赤い旗であるべきであることは非常に理にかなっています。停止したリボソームはそのタンパク質の作成が完了しておらず、部分的に仕上げられたタンパク質は、完全で健康的なタンパク質の活性をブロックする可能性があり、これは有毒で致命的でさえあります。これらは、セルが積み上げて深刻な問題を引き起こす前に、セルが対処するむしろむしろ混乱しています。
日焼けを超えて、RSRは、ほぼすべての細胞課題に応じて、do-or-die信号を送信する経路です。セルがあるときにオンになります 飢え。セルが毒されるとオンになります リシン。セルがあるときにオンになります 追い越し ウイルスによって。したがって、リボソームのクラッシュを検出し、健康なタンパク質翻訳システムを維持することは、すべての細胞にとって、人生のあらゆる段階、およびほぼすべての状況で重要です。
カプランにとって、RSRはセルの内部言語の美しい例であり、生き残るために必要な情報にアクセスするために進化できる間接的な方法です。 「セルには、トラフィックを指示し、言葉で何が起こっているのかを細胞に説明する小さな男がいません。そのような言語を使用しません。生物学のことの1つは、進化が特定のイベントを結合していることです」 – リボソームが互いに衝突することです。
「時々、あなたは間接的に物事を検出します」と彼は言いました。 「それが進化がすることです。」
#RNAは細胞の緊急警報システムです