モルヒネは、世界で最も有名な天然産物の1つであり、ヘロインやオキシコドンなどの多くの半合成オピオイドの先駆者であり、過剰摂取逆転薬ナロキソンです。
これらの誘導体のほとんどは、分子の末梢上の官能基に変更を加えることによって作成されました。率いる研究者 リッチモンド・サルポン カリフォルニア大学バークレー校のうち、今では 分子コアへの戦略的単一原子の変更 化合物の薬理学的活動に大きな違いをもたらします。
サルポンと彼のチームは、その中心リングの1つの酸素原子が炭素に置き換えられたモルヒネ誘導体を合成しました（Proc。ナット。アカデミー。 SCI。アメリカ合衆国 2025、doi：10.1073/pnas.2425438122）。 Carbamorphineと呼ばれる新しい化合物は、嗜癖と過剰摂取の可能性が低い鎮痛剤の設計に関する新しい洞察を提供し、医療化学のコア原子の変化の力を強調しています。
「誰かがモルヒネのその特定のサイトに変更を加えたのは初めてです」とサルポンは言います。
モルヒネとそれが活性化するMuオピオイド受容体タンパク質との間の重要な非共有相互作用の1つは、ジヒドロフラン酸素とタンパク質のチロシン残基の間の水素結合です。炭素の酸素を切り替えることは、分子の全体的なサイズと形状を同じに保ちながら、「水素結合を除去するためにできる最小限の変化」でした、とサルポンは言います。
当初、サルポンは骨格編集反応を使用して、モルヒネを原子スワップアナログに直接変えることを望んでいました。それはまだ彼が試みたいと思っていることですが、化学にはさらなる開発が必要です。そこで彼と彼のチームは、カルバモルフィンをゼロから作ることから始めました。
カルバモルフィンの総合成は15段階のプロセスであり、完了するまでに1年半かかりました。サルポンは、最も難しい部分は分子の第四紀カーボンセンターの作成であり、チームはGieseの追加として知られる根本的な反応を使用して行ったと言います。元博士号研究者のソタヤヤマはいくつかのアプローチをスクリーニングし、最終的に塩素化中間体が91％の収量で望んでいた製品を与えたことを発見しました。
化学者は、カルバモルフィンの両方のエナンチオマーを同時に生成する合成経路を使用し、各鏡像の生物活性を研究できるようにしました。彼らがそれにいる間、研究者はまた、オピオイド拮抗薬ナロフィンのカーボンスワップバージョンを作成しました。
サルポンと同僚が新しいモルヒネアナログを作った後、彼らは薬理学者とチームを組みました Susplea Majumdar セントルイスのワシントン大学のin vitroで化合物の生物学的活動を探求する ジェイ・マクラフリン マウス研究のためのフロリダ大学の。
モルヒネのエナンチオマーの1つのみがMuオピオイド受容体を活性化しますが、驚くべきことに、細胞研究では、カルバモルフィンの両方のエナンチオマーが受容体を活性化することが示されました。カルバモルフィンの（ – ）形式は（+）形式よりもわずかに強力ですが、両方ともモルヒネよりも強力ではありません。研究者は、マウスでのさらなる検査のために（+） – カルバモルフィンに焦点を合わせることを選択しました。
研究者たちは、カルバモルフィンは、条件付けられた場所の好みにつながることなく、マウスの痛みを効果的に緩和するように見えることを発見しました（中毒の代理）。また、呼吸の問題を引き起こしませんでしたが、呼吸抑制を引き起こす正常なモルヒネの10倍でさえも。
「私の最初の反応は、「すごい、どうして私はこれを考えなかったのですか？」それは完全に新しい考え方を提供しているからです」と天然物について、 ミンジダイエモリー大学の有機化学者は、この作業に関与していなかったが、天然物、創薬、骨格編集に対するサルポンの関心を共有しています。彼は、生物活性分子と新しいものへの精密なコアアトムの変化を調査することに研究者の関心を込めている可能性が高いと考えています そのような変更を加えるための方法。
それはまさにこの研究のためにサルポンが意図したものです。 「骨格編集のために強力なケースを作っている」と彼は言います。また、他の原子をモルヒネに交換したり、カルバモルフィンの特性をさらに調整したり、半減期を拡大する可能性のあるナロキソンの修正を加えるなど、作業をフォローアップする方法についてのアイデアが不足していません。彼がそれのために資金を確保できるなら、「次のことがたくさんあります」と彼は言います。
化学およびエンジニアリングニュース
ISSN 0009-2347
Copyright©2025 American Chemical Society
1752266400
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2025-07-11 20:09:00