シカゴ – リポタンパク質（a）の驚くべき持続的な減少（LP[a]）レポディシラン（エリ・リリー）で達成された新規の小型化（SI）RNA分子は、第2相試験で、残差の管理における主要な跳躍を示す可能性があります 心血管リスク 予想される治療上の利点が進行中の試験で確認されている場合。
レポディシランは、1回の投与後360日後にLP（a）ほぼ90％減少し、クリーブランドクリニックレーナーカレッジの医学教授であるスティーブンニッセン医師によると、2回目の投与量が180日で投与されたさらに長い期間にわたって同様の抑制を提供しました。
これらの結果に基づいて、「進行中のフェーズ3心血管転帰試験の完了は、これらの治療法が罹患率と死亡率を減らすことができるかどうかを判断するための重要な研究の優先事項となります」とニッセンは述べました。 「患者は待っています。」
とらえどころのない心血管リスク因子
米国には約6400万人がLP（a）が上昇しており、これは心血管イベントと全死因死亡率の両方のリスクマーカーであるとニッセンは述べた。 LPの上昇は、数十年にわたって有意な心血管危険因子として知られていますが、承認された治療法はありません。
この用量距離の研究では、40歳以上の320人の患者（平均年齢は約63歳）であり、少なくとも175 nmol/LのベースラインLP（a）血清濃度が5つのグループにランダム化されました。ベースラインで投与された400 mgのレポディシラン用量と180日目に投与されたプラセボ用量。または2つのプラセボ用量。
患者の有効性と安全性データは、最初の投与量がアメリカの心臓病学部（ACC）科学セッション2025でここでここで発表されてから540日後に続いていました。 同時に公開されています で ニューイングランドジャーナルオブメディシン。
LP（a）レベルの主要エンドポイントでは、2つの400 mgグループがプールされた場合、60日目から180日目までの平均減少は93.9％でした。ベースラインからの急な転倒は、両方の400 mgグループで30日頃に達成され、そのレベルは180日間変化しませんでした。
レポジシランの低用量で用量依存効果が確立されました。ベースラインから急激に急速に減少した後、平均LP（a）NADIRは60日頃に発生しました。これは、16 mgグループのベースラインからの平均減少が約45％に達し、96 mg群の平均が約80％に達しました。 60日後、上昇が遅くなりましたが、180日目でさえ、平均減少は16 mgグループで約30％、96 mgグループで70％近くでした。
LPの持続的で耐久性のある削減（a）
2線量400 mgグループでは、2番目の用量の約60日後、240日目に削減が96.8％だった2番目の最下点が発生しました。 360日目では、91.0％でした。 540日目、または2回目の投与後360日までに、ベースラインからの減少は74.2％でした。
180日目にプラセボを投与された単回投与400 mgグループでは、LP（a）レベルはその後360日間ゆっくりと登りましたが、レポディシランの投与後540日後にベースラインを53.4％下回っていました。
変化 アポリポタンパク質b、二次エンドポイントは、両方の400 mgグループで180日目のベースラインよりも約12％低かった。 2用量の400 mg群では、NADIRは約240日目でベースラインより15％低く、540日目に12.9％低くなりました。単一用量400 mgグループでは、アポリポタンパク質Bは540日目にほぼベースラインに戻り、プラセボ群では、アポリポタンBは540日間ではなく、540日間の間に登場しませんでした。
Lepodisiranで治療された少数の患者のみが、大規模なLP（a）削減を達成しなかった、とNissenは報告した。
プラセボ群にいた1人の患者のみが研究から撤退しました。患者の11.6％で発生した注射部位反応は、レポジシランに関連する最も一般的な有害事象でした。患者の3％〜5％で、正常の上限の3倍以上として定義された肝臓酵素の上昇が観察されました。これらの有害事象はどちらも軽度で一時的でした。
ベースラインでは、LPの中央値（A）は約250 nmol/Lでした。低密度のリポタンパク質レベルは十分に制御されていました。参加者の80％以上が白人であり、ニッセンは研究の制限として特徴付けられ、約40％が女性でした。
Lepodisiranは設計されているため、肝臓に供給されます。ここでは、siRNAの効果はLP（A）をコードするメッセンジャーRNAを分解することです。その行動はブレークスルーですが、競合他社がいます、とニッセンは指摘しました。 LPをブロックするためのいくつかの戦略（a）、口腔療法を含む Muvalaplin、現在、臨床開発中に有望です。
フェーズ3アウトカムトライアルはすでに開始されています
Lepodisiranのフェーズ2データは、すでに発売されたフェーズ3の称賛に値するLP（a）登録試験の道を開きました。 脳卒中。遺伝的に媒介されたリスク因子であるLPの上昇（a）の治療を数十年探した後、称賛されるLP（a）は、LP（a）を標的とする治療を評価する3つの進行中または計画3試験のうちの1つにすぎません。
「これらの大規模な結果試験では、LP（a）の持続的な削減の安全性と有効性に関する完全なストーリーがわかります」とニッセンは言いました。
有効性と安全性が実証されるまで約束が果たされないとしても、これらの新しい治療法をめぐる興奮があります、とメリーランド州ユージニア・ジャノス医師は、ノースウェル・ヘルスの心血管予防ディレクターであり、ニューヨーク市のレノックス・ヒル病院の女子心臓プログラムのディレクターであり、セッションのためのACCが招待された議論者でした。
「私たち自身、そして私たちの患者は、これらの結果を見て、LP（a）の治療をいくつか取得することに非常に熱心です。
540日間のフォローアップは安心しています。一部の観察データは、LP（a）の低レベルがリスクを引き起こす可能性があることを示唆しているため、 頭蓋内出血 そして、新しく発症した糖尿病は、彼女は説明したが、珍しいが深刻なリスクを除外するには、はるかに大きな研究が必要であると指摘した。
ニッセンは、非常に低いレベルのLP（a）に関連するリスクに関する報告を認識していると述べたが、レポディシランの研究では、または彼が知っている限り、他のLP（A）低下剤との進行中の無作為化試験では、そのような有害事象は観察されなかった。
この研究と臨床開発の他の薬剤に照らして、「私は個人的に非常に楽観的です」とニッセンは言いました。ゴールで多くのショットを備えたサッカーゲームの類推を使用して、彼はこれらの有望な治療法の1つ以上がネットの後ろに到達すると確信していると言いました。
「私たちが直面する最大の問題は、十分な患者が検査されていないことです」と彼は言いました。
「この異常をテストする必要があります。これらの治療法で成功した場合、誰が治療するかを知る必要があるからです」とニッセンは付け加えました。
Lepodisiran裁判の資金は、この療法を開発しているEli Lillyによって提供されました。 Nissenは、複数の製薬会社から研究助成金を受け取っていると報告していますが、業界からの個人的な報酬を受け入れていません。 Gianosは、潜在的な利益相反がないと報告しています。