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2025-01-24 00:51:00
キャップ付きRNAに結合したブルーセイトリパノソーマの核キャップ結合複合体のコアの構造（ブラックスティック内）。クレジット: Harald Bernhard/EMBL、Daniela Velasco/EMBL
EMBLグルノーブルのKowalinskiグループは、細胞のRNA代謝において重要な要素である、トリパノソーマとヒトの核キャップ結合複合体の間に顕著な違いがあることを発見した。
トリパノソーマは、ヒトアフリカトリパノソーマ症（睡眠病）、シャーガス病、牛のナガナなど、人間や動物の重篤な病気の原因となる寄生生物です。世界保健機関は、持続的な制御努力により睡眠病の症例数が大幅に減少したと報告していますが、依然として数百万人がシャーガス病の影響を受けていると考えられています。これらの顧みられない熱帯病は、診断と治療が複雑であり、現在有効なワクチンが存在しないため、重大な課題を引き起こしています。
有望な展開として、EMBL グルノーブルのコワリンスキー グループの研究者は、重要なトリパノソームタンパク質複合体の構造を分析しました。この画期的な発見は、将来これらの病気と戦うための新薬の開発を促進する可能性がある貴重な洞察を提供します。
現在、トリパノソーマを媒介する昆虫種は主に南半球で見られます。しかし、気候変動により昆虫が媒介する病気が世界中に蔓延する可能性があるため、これらの寄生虫の生態を理解することがさらに緊急になっています。
トリパノソーマは、他の生物と同様に、DNA をメッセンジャー RNA (mRNA) に転写します。mRNA は、生物のほぼすべてのプロセスに不可欠なタンパク質を構築するための細胞への一連の指示として機能します。それらは、宿主における感染プロセスなど、特定の生物学的タスクを実行します。
人間もトリパノソーマも真核生物であり、DNA を核に詰め込んだものです。真核生物では、mRNA が持つ命令を細胞が使用できるようになる前に、mRNA は大規模な処理を受けます。ヒトとトリパノソーマの mRNA のプロセシングには大きな違いがあるため、これらの分子プロセスをより深く理解することは、ヒトの細胞に影響を与えずに寄生虫の RNA プロセシングを特異的に阻害する薬剤を開発するための基礎となります。
彼らの最近の研究では、 ネイチャーコミュニケーションズ、Kowalinski グループは、核キャップ結合複合体を特徴付けました。この複合体はトリパノソーマ内のすべての mRNA に結合し、正しい mRNA 処理、ひいては寄生虫の生存に不可欠です。研究者らは、トリパノソーマとヒトの核蓋結合複合体の大きな違いを明らかにし、これが潜在的な薬物標的として機能する可能性を示唆している。
さまざまな経路
すべての真核生物において、核キャップ結合複合体は細胞の RNA 代謝において重要な役割を果たしています。 RNA 生成の非常に早い段階で RNA に結合します。次に、細胞機構の他の構成要素 (因子と呼ばれる) が、キャップ結合複合体を介して新しく合成された RNA 分子と相互作用します。これらの因子は、キャップ結合複合体をプラットフォームとして使用して、RNA を次の処理ステップまたは細胞内の新しい位置に導きます。
2 つのサブユニットを持つヒトの対応物とは異なり、トリパノソーマ核キャップ結合複合体は 4 つのサブユニットで構成されます。そのうち 3 つの機能はこれまで理解されていなかったため、コワリンスキー グループの関心が高まりました。
彼らの研究により、この複合体は 2 つの葉で構成されていることが明らかになりました。1 つは人間の複合体に似ており、2 番目の部分は非常に柔軟なタンパク質を介して最初の部分に接続されています。
「この複合体を研究する際の大きな課題は、その柔軟性でした」と、コワリンスキーグループの元博士課程学生であり、この研究の筆頭著者であるハラルド・ベルンハルト氏は述べた。 「私は極低温電子顕微鏡法 (cryo-EM) を使用して複合体の構造を生成していましたが、データでは柔軟な部分が解決されませんでした。そこで私たちは小角 X 線散乱に目を向けました。」研究者らは、グルノーブルの欧州光子・中性子科学キャンパスにある欧州シンクロトロン放射施設で利用可能なX線ビームを使用して、複合施設の柔軟な部分を評価した。
通常、mRNA 分子の末端には化学修飾が施されていますが、トリパノソーマでは、このいわゆる「キャップ」が過剰修飾されており、他の生物よりも多くの修飾が施されています。まさに核キャップ結合複合体がこのキャップおよびRNA分子一般と相互作用するのです」とEMBLグルノーブルグループリーダーでありこのプロジェクトの主任研究者であるエヴァ・コワリンスキー氏は付け加えた。
潜在的な薬物標的と今後の研究
キャップ結合複合体は寄生虫にとって必須であるものの、ヒトの複合体とは大きく異なるため、将来の薬物標的となる可能性がある。
「この道は現在、私のグループの博士課程の学生によって研究されています」とコワリンスキー氏は付け加えた。 「このプロジェクトは、EMBLと地元のグルノーブル・アルプ大学によって、「グルノーブルの魅力と卓越性イニシアチブ」を通じて支援されており、 フランス 2030 フランス国立研究機関ANRの枠組み。」
さらに、核キャップ結合複合体に関するデータは、ブルーセイトリパノソーマ (T.brucei) における RNA の生合成とプロセシングの詳細を完全に理解するための基礎として機能します。 T. ブルーセイは、人間や動物の健康に与える影響に加えて、真核生物の生命と進化の起源を探る研究のモデル生物としても使用されています。
コワリンスキーも最近受け取った ERC の資金提供 トランススプライシングと呼ばれる機構を介したトリパノソーマにおけるmRNAプロセシングを研究する。トランススプライシングは、現在さまざまな臨床試験でテストされている遺伝子治療への新しいアプローチである RNA 編集の分子ツールとして期待されています。
参考文献：「Trypanosoma brucei cap-binding complexによるスプライスリーダーRNA認識の構造基盤」Harald Bernhard、hana Petržílková、Barbora Popelářová、Kamil Ziemkiewicz、Karolina Bartosik、Marcin Warmiński、Laura Tengo、Henri Gröger、Luciano G. Dolce著、キャメロン・D・マッケレス、ロナルド・ミキュラ、ヤチェク・ジェミリティ、エヴァコワリンスキー、2025 年 1 月 15 日、 ネイチャーコミュニケーションズ。
DOI: 10.1038/s41467-024-55373-w
#科学者たちがトリパノソーマ寄生虫の構造の秘密を暴露