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化学療法と放射線療法で腫瘍を治療した後、老化細胞として知られる細胞が現れることがあります。これらの細胞は分裂せず、老化プロセスに関与し、細胞死に耐性がありますが、人体内ではまだ代謝的に活動しています。それらが蓄積すると、患者の回復を危険にさらす可能性があります。今回、UB主導の研究により、がん患者の老化細胞を除去する戦略の設計を推進する可能性のある分子メカニズムが初めて説明された。
雑誌に掲載された研究 細胞死と分化Nature グループのこの論文は、バルセロナ大学医学健康科学部のジョアン モンテロ教授が主導しており、その筆頭著者は研究者のクララ アルコンです。この研究は、特定の腫瘍モデル、つまり皮膚細胞に影響を与える黒色腫におけるヒト老化細胞の分析に基づいています。 メラノサイト —そしてより具体的には、化学療法または放射線にさらされたメラノサイト。
なぜ老化細胞は生き残ることができるのでしょうか？
老化細胞は、「腫瘍治療のための化学療法や放射線療法への曝露、加齢による細胞損傷の蓄積など」さまざまなメカニズムによって引き起こされる可能性がある、とカタルーニャ生物工学研究所の元メンバーであるUB教授ジョアン・モンテロ氏は言う。 (IBEC) および生物工学、生物材料およびナノ医療に関するネットワーキング生物医学研究センター (CIBER-BBN)。
老化細胞の生存メカニズムを理解することは、がん制御の分野で新たな治療法を切り開くのに役立ちます。答えを見つけるために、研究チームは複数の黒色腫細胞株、分子マーカー、がん治療法を利用して、老化細胞の生存におけるBCL-2ファミリータンパク質の決定的な役割を解読しました。このタンパク質ファミリーは細胞死の制御の鍵であり、異なる機能を持つ異なるタンパク質で構成されており、細胞死を促進したり、細胞死を阻害したりすることができます。
この研究の共著者でUB生物医学部門の研究員であるクララ・アルコン氏は次のように述べています。「がんと闘うために使用されるほとんどのがん治療法は、BCL-2ファミリーによって制御されるアポトーシス（プログラムされた細胞死の一種）のプロセスを活性化します。」タンパク質の」。 「したがって、その活性と調節は、腫瘍細胞が所定の治療法に反応するかどうかを決定づけます。」と彼女は続けた。腫瘍が治療に耐性がある場合、その原因は、細胞死のプロセスをブロックするこのファミリーの抗アポトーシスタンパク質の活性の増加である可能性があります。」
臨床的に効果的な治療法の探索
この研究方法では、ダナ・ファーバーがん研究所とハーバード大学医学部のアンソニー・G・レタイ教授の研究室で開発されたBH3プロファイリングと呼ばれる技術を採用することに成功し、チームはこれをがんとの闘いにおける精密医療を促進するために使用している。最も重要なことは、細胞死のプロセスを防ぐ抗アポトーシスタンパク質である BCL-XL によって媒介される老化細胞の生存促進適応に常につながる差次的な発現変化を発見したことです。
著者らは、「潜在的な治療戦略を検討したところ、A-1331852、navitoclax、またはPROTAC（タンパク質分解を標的とした）などの化合物を介してBCL-XLタンパク質を特異的に阻害することにより、老化細胞破壊活性、つまり老化細胞を殺す能力が観察された」と述べています。キメラ）BCL-XL DT2216 に対する戦略」。そのメカニズムにおいて、彼らは「老化が誘導されると、BCL-XLを阻害する調節タンパク質であるHRKタンパク質レベルが減少し、その結果、BCL-XLの利用可能性が増加する」ことを発見した。
研究チームはさらに次のように付け加えた。「したがって、HRKタンパク質レベルが低下すると、BCL-XLは自由に生存機能を活性化できます。BCL-XLはアポトーシス促進タンパク質BAKに結合し、細胞死のプロセスを遅らせます。」さらに、ミトコンドリアの透過性化とアポトーシスを防ぐBCL-XLとBAKの結合の強化を特定しました。」
「老化におけるBCL-XLの抗アポトーシス適応の分子基盤が記載されたのはこれが初めてです。この発見は、HRKタンパク質の下方制御を防止したり、老化細胞破壊治療薬として使用されるBCL-XLのBAKへの結合を置き換えたりする新しい治療法を開発する道を開くものである」と研究者らは述べている。
今のところ研究チームは、これらの分子プロセスが肺がんなど他の種類の腫瘍でも再現できるかどうかを確認するために、さらなる研究研究を推進したいと考えている。 「私たちは、これから説明するこの分子機構が他の種類の腫瘍にも存在するかどうか、そしてそれがBCL-2ファミリータンパク質自体の相互作用によって媒介されるのか、それとも他のタンパク質の相互作用によって媒介されるのかを評価したいと考えています。また、さまざまな臓器や組織の老化過程におけるBCL-2ファミリーの役割を分析するための新しい研究も取り上げる予定です」とジョアン・モンテロとクララ・アルコンは結論づけています。
参照： アルコン C、コヴァチェワ M、モラレス サンチェス P 他HRK のダウンレギュレーションと BAK への BCL-xL 結合の増強は、治療誘発性老化黒色腫細胞にアポトーシス保護を与えます。 細胞死は異なる。 2024.土井： 10.1038/s41418-024-01417-z
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