腫瘍学者や眼科医によると、抗体薬物複合体（ADC）は標的療法であるにもかかわらず、進行性多発性骨髄腫や子宮頸がんの治療を受けている患者の目に重大なオフターゲット毒性を引き起こす可能性があるが、そのリスクは依然として比較的知られていないという。
そうした専門家らはインタビューで、腫瘍学者と眼科医の連携強化を求めた。 メドスケープ医療ニュース。
ADC は、がん細胞で過剰発現する抗原を標的とするモノクローナル抗体と有毒な化学療法ペイロードを組み合わせます。その目的は、健康な組織への損傷を最小限に抑え、全身毒性を軽減しながら、腫瘍に対する薬剤の有効性を最大化することです。
しかし、トラスツズマブ デュオカルマジン (T-Duo) は、HER2 陽性乳がんを治療するために設計された第 3 世代のヒト上皮成長因子受容体 2 (HER2) を標的とした ADC であり、最近、乳がんに対して顕著な副作用があることが判明しました。 チューリップ 437人の患者を対象とした試験。
として 報告されました による メドスケープ医療ニュース、この薬は医師が選択した治療法に比べて無増悪生存期間の有意な延長と関連していた。ただし、ADC グループの患者の 78% は、治療中に少なくとも 1 つの眼毒性有害事象を経験しましたが、対照グループの患者では 29.2% でした。
さらに、実験グループの患者の21%でグレード3または高眼毒性事象が報告されたが、医師の選択を受けた患者では報告されなかった。
眼の表面に見られる眼毒性
これらの薬物による眼毒性は「必ずしも新しいことではない」と、ニューヨーク州ブロンクスのモンテフィオーレ医療センターにあるアルバート・アインシュタイン医科大学の角膜屈折矯正手術部長で眼科准教授のジョアン・J・カン医学博士は語る。
「しかし、特定のADCで我々が観察しているのは、特に眼の表面に多くの眼毒性が見られることです」が、その毒性の程度は問題のADCによって異なります。 「それは間違いなく深刻な懸念です。」
Kang 氏は、T-Duo とは別に、特定の ADC には眼毒性に関する次のようなブラックボックス警告がすでに付属していると指摘しました。
- ベランタマブ マフォドチン (ブレンレップ) — 再発性または難治性の多発性骨髄腫に対して承認されており、特に角膜症に対して警告が行われています。
- ティソツマブ ベドチン (Tivdak) — 再発または転移性子宮頸がんに適応があり、角膜上皮および結膜に変化を引き起こす可能性があります。
- ミルベツキシマブ ソラフタンシン (Elahere) — 葉酸受容体 (FR) アルファ陽性の卵巣がん、卵管がん、腹膜がんの治療に使用され、角膜症、かすみ目、ドライアイを引き起こす可能性があります。
実際、2024年の米国眼科学会年次総会では、ミルベツキシマブが原発性婦人科悪性腫瘍の治療を受けた患者の47％において中等度または重度の角膜毒性と関連していることを示す研究が発表された。
として 報告されました による メドスケープ医療ニュースカリフォルニア州スタンフォードにあるスタンフォード大学バイヤーズ眼研究所の研究者らによるこの研究は、FRα陽性プラチナ耐性原発卵巣がんに対してミルベツキシマブの投与を受けた18人の女性の36眼を遡及的に分析したものである。
原因は何ですか?
しかし、モノクローナル抗体の存在により、がん腫瘍を特異的に標的とする薬剤が眼毒性などのオフターゲット効果を引き起こすのはなぜでしょうか?
インディアナポリスにあるインディアナ大学医学部の腫瘍学・医学教授であるキャシー・D・ミラー医学博士は、抗原の標的は絶対的な意味ではなく相対的な意味で標的にされている、つまり抗原の標的が実際には腫瘍細胞に限定されていない可能性があると指摘した。
「全身毒性を引き起こす可能性もたくさんある」と彼女は言う。
例えば、抗体と化学療法ペイロードを繋ぐリンカーが途中で壊れたり安定していない場合、あるいは薬剤が腫瘍微小環境に浸出して「循環中に取り込まれると、全身毒性を引き起こす可能性がある」と彼女は述べた。 。
さらに、薬剤は腫瘍細胞に入ると活性代謝物に代謝され、再び全身曝露を引き起こす可能性があります。
副作用は過小評価されており、苦痛を与えている
これらの薬を処方する腫瘍学者の間では、眼毒性は依然として過小評価されています。その理由の一つは、初期の臨床試験報告書で「十分な注目を集めていなかったこと」だとミラー氏は推測する。
このもう一つの潜在的な理由は、「腫瘍学者が頻繁に使用する薬剤の中で特に一般的ではないため、私たちがそれについて考えることに慣れていないことです」と彼女は付け加えた。さらに、この症状は治療の後半に現れる傾向があるため、「症状が現れ始める前に、しばらく治療を受けなければなりません」。
それにもかかわらず、ミラー氏は、眼毒性は「不快なため、患者にとって特に苦痛となる可能性がある」と強調した。 [and] 瘢痕化につながる可能性があるため、視力の問題の一部は永続的になる可能性があります。」
「このような状況では、患者ごとに異なる種類の眼毒性が存在することがよく見られます」とエモリー大学医学部血液内科・腫瘍内科、乳房腫瘍内科共同部長のジェーン・L・マイゼル医学博士は述べた。アトランタで。
「角膜損傷は非常に一般的であり、患者はかすみ目、ドライアイ、光過敏症などの症状を呈することがあります。そして、他の副作用とは異なり、これらは人々に一日の起きているあらゆる瞬間に大きな影響を与えるものです。」
「したがって、たとえ生命を脅かすものではなくても、臨床的にかなり重大な副作用です」とマイゼル氏は強調した。
ミラー氏は、「患者におけるドライアイの発生率は私たちが認識しているよりもはるかに高い」ことから、より重度の前治療を受けた患者ほど眼毒性を経験する可能性が高いのではないかと疑っている。
さらに彼女は、「私たちは普段、そのことについて尋ねることはありませんし、目が潤いを保つのに十分な涙が分泌されているかどうかを判断するシルマー検査を定期的に行うことも確かにありません」と付け加えた。
予防措置
Kang氏は、ティソツマブまたはミルベツキシマブの投与を受けている眼毒性のある患者には、ADCによる治療前、治療中、治療後にステロイド点眼薬を使用することが推奨されると述べた。
しかし、ベランタマブを投与された患者にはステロイドが有効であるとは分かっていないため、臨床医らは点滴の直前に血管収縮剤の点眼薬や眼球冷却マスクを試していると同氏は指摘した。目の部分。」
眼への毒性を最小限に抑えるための他のアプローチには、より長い点滴時間が含まれているため、「一度にそれほど大量の投与量ではない」とカン氏は付け加えた。
彼女は、グレード2と3の眼毒性は投与量の遅延や投与量の変更につながる可能性があり、「通常、グレード4の事象が発生するまでに、投薬を中止する必要があるかもしれない」と強調した。
これは患者に影響を与える可能性があります。なぜなら、患者はしばしば「非常に具合が悪く、これが彼らが試している3番目の薬剤である可能性がある」からです。あるいは、患者の腫瘍が新しい治療法に反応しているかもしれないが、次のような理由で治療を差し控えなければならないからです。眼毒性のこと。
「それは患者にとっても、腫瘍医にとっても、さらには眼科医にとっても非常にイライラすることになるかもしれません」とカン氏は言う。
専門家間の緊密な連携が必要
ADC を服用している患者の眼への副作用について知られていることから、腫瘍学者と眼科医の間の緊密な連携の必要性が強調されています。
「腫瘍学では、特に免疫療法が最前線になるにつれて、内分泌学の同僚との関係がより強くなっています。免疫療法に関連する甲状腺毒性や下垂体の問題などの管理を支援してくれる彼らが必要だったからです」とマイゼル教授は語った。
眼毒性など、「患者の生活の質に非常に影響を与える可能性のある毒性」については、患者をできるだけ快適に保ちながら、患者をできるだけ快適に保つことができるように、眼科医の同僚とともにそれらについてさらに学び、管理のためのプロトコルを開発する必要があります。これらの薬の効果を最大限に高めることです。」
ミラー医師もこれに同意し、腫瘍専門医は「地元の眼科医と話し合う」必要があると述べたが、多くの地域でそのような専門医が「不足している」ことは認めた。
腫瘍学者は、これらの ADC を使用する際に眼毒性を認識し、それを探す必要があるだけでなく、次のように考える必要もあります。彼らはこの薬に精通していますか?そして、この毒性に遭遇した患者を複数の専門分野で管理する計画はあるのでしょうか?」
毒性評価時のカウントの設定
しかし、これらすべての考慮事項は、ADC の潜在的な眼毒性を考えると、臨床医がこれらの薬剤を使用するかどうかを検討する際に一時停止する必要があることを意味するのでしょうか?
「私の患者が最も望んでいるのは、効果のある薬です。腫瘍の制御に効果的です」とミラー氏は語った。
「私たちが使用するすべての薬物には潜在的な毒性があり、どの毒性が最も身体的に問題となるのか [or] 最大の懸念は患者によって異なり、転移性疾患の患者から治癒中の患者まで大きく異なる可能性があります。」
彼女は次のように説明した。「転移性環境ではまったく法外ではないかもしれない毒性 [may] 薬物をアジュバントまたはネオアジュバントの設定に移行する際には、それが私たちの考慮事項のより大きな部分を占める必要があります。
Miller氏は、これらのADCによる眼毒性が「はるかに法外である可能性がある」点であると強調した。
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ターナー氏は、ノバルティス、アストラゼネカ、ファイザー、メルク・シャープ＆ドーメ、リリー、リペア・セラピューティクス、ロシュ、グラクソ・スミスクライン、ギリアド・サイエンシズ、イニヴァタ、ガーダント・ヘルス、エグザクト・サイエンシズ、リレー・セラピューティクスとの関係を宣言した。
Meisel は、Novartis、AstraZeneca、Genentech、Seagen、Olema Oncology、GE Healthcare、Pfizer、Stemline、および Sermonix Pharmaceuticals との関係を宣言しました。