研究の選択と特徴
図2
患者のうち61.6％が男性（130/211）、平均年齢は39.62歳（SD：22.55、中央値：40、IQR：22～59）であった。地理的には、報告の 20.7% がインドから発信されており、さらに 23.34% にはインド系患者が関与していました。さらに、報告の 10.3% は米国からのもので、そのうち 36.2% は米国人以外でした。さらに、患者の9.4％は日本からの患者であり、イギリス、フランス、スペインからの移民が関与した症例が目立った（図3）。 (表S4、S5)
図3
国別の結核-HLH症例の世界分布。灰色の国は、TB-HLH の症例が報告されていないことを示します。
過去の感染症
併存疾患
症例の 28.2% に免疫不全が存在し、主に免疫抑制治療または固有の疾患が原因でした。患者の約20％はDMARD、JAK阻害剤、TNF-α阻害剤、コルチコステロイドなどの免疫調節薬を服用していた。コホートの8.2%でがん、3.1%で血液疾患、9.2%でリウマチ疾患が認められた。心血管疾患は患者の11.3％、肺疾患は3.1％、糖尿病は10.8％、腎臓疾患は13.3％に影響を及ぼした（表S6）。
受診時の徴候と症状
症例の97％（195/201）に発熱があり、平均体温は39.06℃（SD：0.8℃）、中央値は39℃（IQR：38.5～39.65℃）でした。呼吸器症状は患者の29.1％、リンパ節腫脹は25.4％、中枢神経系（CNS）症状は13.6％に現れた。その他の症状には、黄疸（14.1%）、皮膚の発疹（11.3%）、浮腫（8.7%）、出血（12.7%）が含まれます。皮膚病変は、非特異的発疹から頬紅斑、充血性、出血性、紫斑病、丘疹小胞性紅斑、丘疹結節性紅斑まで多岐にわたりました。 178人の患者のうち、21.9%は肝腫大も脾腫もなかったが、15.2%は脾腫のみを有し、7.9%は肝腫大のみを有し、55.1%は両方の肝脾腫を有していた(表2)。
表 2 HLH-2004 基準
HLH診断
ほとんどの研究におけるHLHの診断は、臨床証拠と骨髄、リンパ節、またはその他の組織における血球貪食細胞の同定に依存していました。 207 例のうち、135 例 (65.2%) が 5 点以上の HLH 2004 基準を満たしていました。 (表 2) 調査した 213 件のケースのうち、H スコアの計算に必要なすべての基準を明示的に報告したのは 31 件 (14.6%) だけでした。ただし、利用可能なデータを使用することで、残りのケースの H スコアを推定することができました。その結果、98 例 (46%) の H スコアが 169 を超え、HLH と診断されました。これは、H スコアが文献では過小報告されているにもかかわらず、入手可能な情報から基準を再構成すると、かなりの割合の症例が依然として診断閾値を満たしていることを示しています。ただし、研究全体で基準の報告が一貫していないため、これらの数値にはバイアスがかかる可能性があることに注意することが重要です。遺伝子分析により、IFN-γ 受容体欠損、GZMB 変異、および一部の症例では PRF1 変異が明らかになりました。さらに、可溶性 CD163、CXCL9、IL-18 などのバイオマーカーが少数の患者で認められました。
結核の診断
結核は、組織学、分子検査、抗酸染色などの方法を使用して診断されました。ただし、17 人の患者では診断方法が不明でした。 179 人の患者のうち、22.3% が肺のみを患い、28.5% が肺外結核だけを患い、46.4% が肺と肺外結核の両方を患っていました。粟粒結核は 155 例 (82%) に存在しました。 (図 S1) 眼底検査では、12 例中 9 例で播種性結核の兆候が見つかりました。
時間と優先順位
生き残った42人の患者の入院期間の中央値は38.5日（IQR：23.5～60）でした。死亡した44人の患者について、入院から死亡までの期間の中央値は21日でした（IQR：10～36.5）。具体的には、これらの症例のうち、12.7% (患者 27 人) が死後結核と診断され、1.9% (患者 4 人) が HLH と診断され、0.5% (患者 1 人) が両方の症状の死後診断を受けました。
死亡
全体的な MR は 39% (83/213) で、単一症例報告の MR は 36.99% (64/173) であり、一連の症例報告ではわずかに高い 47.5% (19/40) の割合が示されました。単一症例報告と一連の症例の間で MR を比較したカイ二乗検定では、統計的に有意な差は見られませんでした (p= 0.23)。
生存者と死亡患者の間には有意な年齢差があり、平均年齢差は16.43歳(SE:2.98、95%CI:10.561-22.312)であり、高齢患者の死亡率が高いことを示している(p
死亡患者の血小板数は有意に低く、中央値は32×103/μLであったのに対し、生存者の血小板数は57×103/μLで、平均差は31,026.99×103/μLでした(p= 0.009)。 LDH レベルも死亡患者では有意に高く、中央値は 1623.00 U/L だったのに対し、生存者では 876.50 U/L (p
治療アプローチ
治療は受けられなかった
HLH 特異的治療および/または ATT を受けなかった 11 人の患者全員は生存しませんでした。死後診断により、7人の患者で結核、1人の患者で結核とHLHの両方が判明した。 (図4)
図4
治療アプローチと結果。この図は、HLH-TB 患者に対する包括的な治療法を示しています。左のグラフは、治療を受けていない患者、HLH のみの治療、ATT のみ、または ATT と HLH 特異的治療の組み合わせを受けた患者の生存率を比較しています。左側のパネルはHLH特異的治療のみを受けた患者の転帰を詳しく示しており、右側のパネルはATT療法とHLH療法の両方で治療された患者に焦点を当てています。各ボックス内に示されているように、濃い緑色は 100% 生存率を示し、赤色は 0% 生存率を示し、薄緑色は部分生存率を示し、明るい色合いは低い生存率に対応します。 ATG: 抗胸腺細胞グロブリン、AZA: アザチオプリン、CP: シクロホスファミド、CSA: シクロスポリン、CS: コルチコステロイド、INX: インフリキシマブ、IVIG: 静注免疫グロブリン、LEN: レノグラスチム、MMF: ミコフェノール酸モフェチル、MTX: メトトレキサート、RIX: リツキシマブ、 RUX: ルキソリチニブ、TCZ: トシリズマブ、TPA: 胸腺ペプチド A、TPE: 治療用血漿交換、TOF: トファシチニブ、VCR: ビンクリスチン、VEM: ベムラフェニブ、VP-16: エトポシド、αIL-1R: アナキンラ
HLH治療のみ受けた
ATTのみ受信
41 人の患者からなる ATT のみのサブグループでは、MR は 43.9% でした。これらのうち、68.6% がクラシック ATT を受け、MR は 41.7% でしたが、31.4% はクラシック ATT とサルベージ ATT を組み合わせて受けており、MR は 45.5% でした (p= 0.56)。症例の62.9％で使用されたHRZEレジメンは、非HRZE治療の76.9％と比較して、MRを22.7％に著しく低下させました（p= 0.004)。 （表 3）これらの患者には CNS 病変がなかったので、コルチコステロイドの使用（CNS 病変がある場合に一般的に使用される）は、このグループの HLH の経過に影響を及ぼさなかったことに注意することが重要です。
ATT+HLH治療を受けています
ATT 療法と HLH 療法の両方を受けた 142 人の患者における MR は 26.8% でした。このグループ内では、68.1％が古典的なATTを受け（MR 28.4％）、31.9％が古典療法とサルベージ療法を併用した（MR 28.9％）（p= 0.55)。 HRZE 治療 (患者 83 人) では 26.5% の MR が得られましたが、非 HRZE 療法 (36 人の患者) では 30.3% の MR が得られました (p= 0.51)。救済療法には、症例の 25.6% でレジメン A、33.3% でレジメン C、2.6% で B と C の組み合わせ、38.5% で A と C が含まれていました。 HLH 特異的治療では、71 人の患者が単剤療法 (26.8% MR) を受け、70 人が主にコルチコステロイドと IVIG、エトポシド、CSA を含む併用療法 (25.71% MR) を受けました。 MR は治療法によって異なりました:コルチコステロイド (26% MR)、IVIG (18.4% MR)、エトポシド (28.6% MR)、CSA (38.5% MR)、およびアナキンラ (0% MR)。 (表 3、S8) (図 4)。
血漿交換
治療的血漿交換 (TPE) が 6 人の患者に採用され、83.3% の生存率が得られました。 TPEは、ある患者では抵抗性血球減少症、別の患者では急性肝不全、3番目の患者では播種性血管内凝固症候群（DIC）、低血圧、抵抗性急性腎障害（血液透析と併用）に使用され、成功しました。さらに、急速に悪化する急性呼吸窮迫症候群および汎血球減少症の患者に TPE を投与し、成功を収めました。
支持療法としての脾臓摘出術
5人の患者に脾臓摘出術が行われ、80％の生存率を達成した。適応症には、リンパ腫または脾臓膿瘍の疑い、ATT に対する反応の欠如、持続性の血小板減少症、および出血性梗塞による持続性の脾腫が含まれます。
妊娠中の治療
2 件の TB-HLH 妊娠例では、母親と新生児の両方が生存しました。母親の 1 人は 29 週で帝王切開を受け、ATT、IVIG、エトポシド、CSA、コルチコステロイドの投与を受け、新生児も ATT で治療されました。もう一人の母親は 28 週で出産し、ATT とコルチコステロイドによる治療を受けました。
2値ロジスティック回帰モデル
二値ロジスティック回帰モデルにより、年齢 44 歳以上、血小板数 p p = 0.040)、ATT (OR = 23.152、95% CI:2.745-195.287、 p= 0.004)、併存疾患の存在 (OR = 0.256、95% CI: 0.100-0.656、 p= 0.005)、年齢 ≥ 44 歳 (OR = 0.408、95% CI: 0.176–0.95、 p= 0.038)。 (表4)
表 4 バイナリ ロジスティック回帰モデルの結果
ATT を受けている TB-HLH 患者のサブグループ分析では、年齢 44 歳以上、併存疾患の存在、および ATT と HLH 特異的治療の併用が単変量モデルで有意でした (pp = 0.018)。 ATT に HLH 特異的治療を追加すると、死亡率が大幅に減少し、OR は 2.491 (p= 0.030)、ATT 単独と比較して死亡率が 59.85% 減少することを示しています。 (表 4、モデル A)
ATT を受けている TB-HLH 患者の別のサブグループ分析では、IVIG とコルチコステロイドの影響が評価されました。 IVIG を ATT に加えて使用すると、死亡率が大幅に減少しました (OR = 3.318、95% CI:1.205 ～ 9.141、 p= 0.020)、ATT と並行して IVIG を治療計画に組み込むことの潜在的な利点を強調しています。 (表 4、モデル B)
病気の進行
末端器官損傷が 76 人の患者で報告された。このうち 32 人が呼吸不全のみを経験し、死亡率は 34.4% でした。腎不全のみの患者 4 名は生存率 50%、肝不全のみの患者 1 名が生存しました。多臓器不全を患った患者 39 人の死亡率は 69.2% でした。 19 人の患者が DIC を経験し、死亡率は 47.4% でした。集中治療室に入院した43人の患者のうち、55.8％が無事に回復した。
バイアスのリスク評価結果
JBI チェックリストの使用 [22]症例報告の質を評価するための 8 段階のスケールでは、症例シリーズとして認定されない個々の報告と 13 件の複数症例研究を評価しました。大部分の症例は中程度から良好な品質を示し、14.55% がスコア 8 を達成し、23.47% がスコア 7 を達成し、33.80% がスコア 6 を確保しました。逆に、残りのケースは質が低く、12.20% が 5 スコア、7.98% が 4 スコア、3.28% が 3 スコア、4.22% が 2 スコア、0.46% が 1 スコアでした。 (表S9)
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2024-11-24 20:27:00