神経膠芽腫は最も一般的で悪性度の高い原発性脳腫瘍であり、診断後の平均生存期間は 2 年未満であり、現在の治療法は未だに効果がありません。近年、免疫療法は比較的控えめな成功ではあるものの、患者に新たな希望を与えています。ジュネーブ大学（UNIGE）とジュネーブ大学病院（HUG）のチームは、腫瘍細胞の表面にある特定のマーカーを特定し、それらを破壊する抗体を持った免疫細胞を生成することに成功した。さらに、CAR-T 細胞と呼ばれるこれらの細胞は、健康な細胞を温存しながら、この抗原を持たない腫瘍内の罹患細胞を標的にすることができるようです。これらの結果は雑誌に掲載されました がん免疫研究、人間の患者を対象とした臨床試験の開発に向けた第一歩です。
膠芽腫には、治療が特に困難な生物学的特徴があります。免疫系の攻撃を制限する微環境を誘導できるため、標準的な治療を逃れて急速に再発します。
デニス・ミリオリーニ氏、UNIGE医学部医学科助教授、脳腫瘍免疫学のISREC財団チェアー保持者、腫瘍血液学トランスレーショナル研究センター（CRTOH）のメンバー、HUGニューロ担当主治医-腫瘍学ユニットは、CAR-T細胞（キメラ抗原受容体T細胞）の専門家です。この免疫療法は、患者から免疫 T 細胞を収集し、研究室で遺伝子改変して腫瘍細胞に特異的な要素を検出できる抗体を発現させ、その後再注射して腫瘍を特異的に標的にできるようにするものです。
「数年間、私たちは神経膠芽腫細胞によって発現されるタンパク質マーカーを特定しようと努めてきました」とデニス・ミグリオリーニ氏は説明する。 「これらのマーカーの 1 つである PTPRZ1 が特に重要であることが判明しました。我々は、PTPRZ1 を標的とする抗体を保有する CAR-T 細胞を生成することができました。」これは悪性神経膠腫に対して有効なCAR-T細胞への第一歩です。」
カスタマイズされた細胞を作るためのmRNA
ほとんどの CAR-T 細胞はウイルス ベクターを使用して生成されます。この技術は特定の疾患ではその価値が証明されていますが、脳にはあまり適していません。 「確かに、血液がんという文脈では、それらは非常に長期間存続します。脳は壊れやすい器官であり、この持続性は毒性のリスクを生み出す可能性があります」とデニス・ミグリオリーニ研究室の博士研究員であり、この研究の筆頭著者であるダレル・マルティネス・ベドヤは説明する。そこで科学者らは、目的の抗体をコードするメッセンジャーRNAをT細胞に導入した。次に、細胞機構は、T 細胞表面で発生して腫瘍標的を認識する受容体を構築するための適切なタンパク質を生成する責任を負います。 「この技術には多くの利点があります。CAR-T は柔軟なプラットフォームを提供し、腫瘍の特異性と進行に応じて複数の適応を可能にします」と Darel Martinez Bedoya 氏は説明します。
有効性と安全性
CAR-T が腫瘍細胞のみを攻撃することを確認するために、ジュネーブのチームはまず、CAR-T を健康な細胞と腫瘍細胞で in vitro でテストしました。 「驚いたことに、CAR-Tは健康な細胞を攻撃しなかっただけでなく、傍観者効果によって、PTPRZ1マーカーを発現していない腫瘍細胞を特定し、これと戦うことができた」とデニス・ミリオリーニ氏は喜んで報告した。 「これに関連して、CAR-Tはおそらく、標的陽性腫瘍細胞と共培養された場合、元のマーカーが存在しない場合でも、腫瘍細胞の除去に関与する炎症促進性分子を分泌することができます。」
第 2 段階では、ヒト神経膠芽腫のマウス モデルでの in vivo 治療のテストが行われました。腫瘍の増殖は制御され、毒性の兆候もなくマウスの寿命は著しく延長されました。 「CAR-TをCNSの腫瘍内に投与することで、使用する細胞の数を減らし、末梢毒性のリスクを大幅に軽減できます。このデータとその他の未発表データを考慮すると、現時点で人体での最初の臨床試験を想定していることはすべて青信号です」と科学者らは結論づけています。
#脳腫瘍を標的とする細胞のプログラミング