さまざまな臓器にわたる TGFβ コア線維化経路を制御する MERTK メカニズムのモデル。クレジット: Science Translational Medicine (2024)。DOI: 10.1126/scitranslmed.adj0133
医学は長い間、線維症として知られる身体の臓器の壊滅的な瘢痕化（回復不能な機能喪失につながる）について、より深い理解を求めてきた。
線維症とは、臓器に蓄積して臓器の正常な機能を損なう異常な結合組織を指し、慢性的な炎症活動によって引き起こされるプロセスです。これらの炎症プロセスは、持続的な感染、化学的な傷害、または重度の組織損傷によって引き起こされる可能性があります。一部の患者にとって、線維性疾患の根本的な原因は依然として解明されていません。線維性瘢痕は患者の健康な臓器機能を奪うだけでなく、場合によっては命を奪います。
瘢痕組織は、肺に現れるなど、身体のあらゆる主要臓器に損傷を与える可能性があります。 特発性肺線維症または肝臓に脂肪肝疾患として現れる。腎臓線維症と心臓線維症は、重度の臓器障害を特徴とする病状である。別の言い方をすれば、 心臓発作 引き起こす可能性がある 瘢痕組織 心筋線維症という病気が進行しますが、線維化部位では健康な心臓組織のような収縮活動が失われます。さらに悪いことに、臓器線維症を永続的に治療または改善できる治療法は多くなく、潜在的な治療法の探索が研究の最優先事項となっています。
現在、オーストラリアの医学研究者らは線維症について、また、線維性瘢痕が広範に残る臓器において、正のフィードバックループによってこの有害な状態が維持される仕組みについて新たな手がかりを発見している。
シドニー近郊のウェストミード医学研究所のパン・ジヤン博士と同僚は、フィードバックループの分子活動を分離して定義することで、線維症の有望な標的を特定し、線維症に関する理解の新たな窓を開きました。 薬物療法。
ある研究では 出版された パン氏と共同研究者チームは、サイエンス・トランスレーショナル・メディシン誌で、正のフィードバックループを分離することが、線維症が臓器損傷において持続的に、時には致命的な役割を果たす可能性があることを説明するのに役立つため、非常に重要であると強調した。
パン氏らは、組織線維症は治療が難しい多くの慢性疾患の根底にあると書いている。また、形質転換成長因子β（TGFβ）として知られるサイトカインは線維症を制御するが、他の重要な生物学的プロセスにも関与しているため、医薬品開発のターゲットにはなりそうにない。
「TGFβは多くの慢性疾患における線維化と病気の進行を促進するが、普遍的に発現しているこのサイトカインを標的にしても、実行可能で安全な抗線維化療法は生まれないかもしれない」とパン氏は同誌に書いている。
「私たちは、ヒト肝星細胞と、試験管内におけるヒトおよびマウスのマクロファージ、ならびに肝臓、腎臓、肺線維症のマウスモデルを使用して、TGFβシグナル伝達を阻害する代替方法を特定しようとしました」とパン氏は続けた。
TGFβ が潜在的な薬剤ターゲットとして問題を抱えていることから、パン氏とその同僚は別の、より耐久性のあるターゲットを探し出した。肝臓、腎臓、肺の線維症のマウスモデルを研究する中で、研究者らは、臓器に MERTK と呼ばれる酵素が非常に高濃度で存在することを発見した。
また、線維化患者の肝生検サンプルでは、 脂肪肝疾患 特に線維症が著しく進行した患者の検体では、MERTK のレベルも高かった。
研究チームが次に取り組んだことは、病気が侵される臓器に関係なく、線維症に対する潜在的な治療戦略の基礎を築くことだった。
パン氏と他の科学者たちは、肝臓、腎臓、肺の線維症のマウスモデルに再び目を向け、MERTK が TGFβ の発現も誘発し、TGFβ シグナル伝達を促進し、培養細胞で線維症を促進する正のフィードバック ループを生み出すことを発見しました。研究の一環として、研究者たちは MERT を鈍らせる方法、つまり TGFβ シグナル伝達と進行中の線維症のプロセスを停止する方法を発見しました。
「MERTK は、クロマチンアクセシビリティと RNA ポリメラーゼ II 活性を調整することで、線維症を制御する遺伝子の転写を増加させました」と Pan 氏は書いています。「3 つのマウスモデルのそれぞれにおいて、MERTK の発現を減らすことで線維症を促進するシグナル伝達ループを阻害すると、臓器線維症が減少しました。」
科学者たちは、線維化細胞に実験薬、MERTK阻害剤UNC569を投与した。この治験薬は、病気の初期段階で投与すると、マウスモデルの肝臓、腎臓、肺の線維化を軽減した。パンと科学者チームを驚かせたのは、この実験薬は、すでに線維化が進行しているマウスに投与すると、肝線維化を逆転させたことである。 肝臓 ダメージ。
「MERTK の薬理学的阻害は、損傷直後に開始した場合も、線維化が確立した後に開始した場合も、これらのマウス モデルにおける線維化を軽減しました」と Pan 氏は主張しました。「これらのデータを総合すると、MERTK は臓器線維化を調整する役割を果たしており、線維性疾患の治療の潜在的なターゲットになる可能性があることが示唆されます。」
UNC569 として知られる実験的な MERTK 阻害剤がヒト試験用の医薬品になるかどうかは、まだ解決されていない問題です。パン氏とその同僚は、より重要なことに、線維症が組織内で同じ正のフィードバック ループによって維持され、そのループは医薬品によって破壊できることを実証しました。
「これらの発見はMERTKの役割についての理解を深めるだけでなく、線維症中のTGF-βの活性を制御する新しい制御分子も明らかにする」とパン氏は結論付けた。
詳細情報:
Ziyan Pan 他「MERTK の阻害は線維性疾患のマウスモデルにおける臓器線維症を軽減する」、Science Translational Medicine (2024)。 DOI: 10.1126/scitranslmed.adj0133
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引用: 線維症には治療法と回復法がない: 研究により薬物療法の有望なターゲットが特定される (2024 年 9 月 23 日) 2024 年 9 月 23 日に https://medicalxpress.com/news/2024-09- fibresis-lacks-treatments-methods-reversal.html から取得
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#研究は薬物療法の有望なターゲットを特定
2024-09-23 13:50:01