効果的なHIVワクチンの開発が困難である主な理由の1つは、ウイルスが非常に急速に変異し、ワクチンによって生成される抗体反応を回避できるためである。
数年前、MIT の研究者らは、2 週間にわたって HIV ワクチンを段階的に投与することで、中和抗体の量を増やし、この課題の一部を克服できることを示しました。しかし、短期間で複数回投与するワクチン療法は、大規模なワクチン接種キャンペーンには実用的ではありません。
新たな研究で、研究者らは、1週間の間隔を空けて2回投与するだけで、同様の免疫反応を達成できることを発見した。1回目の投与量ははるかに少量で、2回目の大量投与量に対して免疫系がより強力に反応できるように準備する。
この研究は、計算モデルとマウス実験を組み合わせて実施され、ワクチンとして HIV エンベロープタンパク質を使用しました。このワクチンの単回投与バージョンは現在臨床試験中であり、研究者らは 2 回投与スケジュールでワクチンを投与する別の研究グループを設立したいと考えています。
「物理科学と生命科学を融合することで、免疫学の基本的な疑問に光を当て、複数回投与療法を模倣したこの2回投与スケジュールの開発に役立ちました」と、MITのジョン・M・ドイッチ研究所教授であり、MITの医療工学科学研究所およびMIT、MGH、ハーバード大学のラゴン研究所のメンバーであるアラップ・チャクラボルティ氏は言う。
チャクラボルティ氏は、このアプローチは他の病気のワクチンにも一般化できる可能性があると指摘する。
チャクラボルティ氏と、MITの元生物工学および材料科学工学教授で、現在はスクリプス研究所の免疫学および微生物学の教授であるダレル・アーバイン氏が、この研究の主任著者である。 科学免疫学論文の主著者は、Sachin Bhagchandani PhD ’23 と Leerang Yang PhD ’24 です。
中和抗体
毎年、世界中で 100 万人以上が HIV に感染しており、その中には抗ウイルス薬を利用できない人もいます。効果的なワクチンがあれば、こうした感染の多くを予防できる可能性があります。現在臨床試験中の有望なワクチンの 1 つは、エンベロープ トリマーと呼ばれる HIV タンパク質と、SMNP と呼ばれるナノ粒子で構成されています。アーバイン研究室で開発されたこのナノ粒子は、ワクチンに対するより強力な B 細胞反応を促進するアジュバントとして機能します。
臨床試験では、このワクチンと他の実験的ワクチンは 1 回投与されただけである。しかし、一連の投与が広範囲に中和する抗体を生成するのにより効果的であるという証拠が増えている。研究者らは、7 回投与のレジメンが効果的であるのは、体がウイルスにさらされたときの現象を模倣しているからであると考えている。つまり、体内にウイルスタンパク質、つまり抗原が蓄積するにつれて、免疫システムが強力な反応を増強するのである。
新たな研究では、MITチームはこの反応がどのように発現するかを調査し、より少ないワクチン投与量で同じ効果を達成できるかどうかを調査した。
「集団予防接種に7回接種するのは現実的ではない」とバグチャンダニ氏は言う。「私たちは、この段階的な接種量の拡大を成功させるために必要な重要な要素を特定し、その知識によって接種回数を減らすことができるかどうかを検討したかったのです。」
研究者らはまず、12日間に1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回接種した場合の効果を比較した。当初、3回以上の接種では強い抗体反応が得られたが、2回接種ではそうではないことがわかった。しかし、接種間隔と割合を微調整することで、初回接種でワクチンの20%を投与し、7日後の2回目の接種で80%を投与すると、7回接種スケジュールと同等の反応が得られることを研究者らは発見した。
「この現象の背後にあるメカニズムを理解することが、将来の臨床応用にとって極めて重要であることは明らかでした」とヤン氏は言う。「人間にとって理想的な投与比率とタイミングは異なるかもしれませんが、根底にあるメカニズムの原理はおそらく同じままでしょう。」
研究者らは計算モデルを使用して、それぞれの投与シナリオで何が起きているのかを調べた。この研究により、ワクチンのすべてを1回投与すると、抗原の大半はリンパ節に到達する前に断片に切り刻まれることがわかった。リンパ節は、胚中心と呼ばれる構造内でB細胞が活性化され、特定の抗原を標的とする場所である。
ほんのわずかな量の完全な抗原がこれらの胚中心に到達すると、B 細胞はその抗原に対して強力な反応を起こすことができません。
しかし、無傷の抗原を標的とする抗体を生成する B 細胞はごく少数発生します。したがって、最初の投与で少量を投与しても、抗原が「無駄」になることはなく、一部の B 細胞と抗体が生成されます。1 週間後に 2 回目の大量投与を行うと、抗原が分解される前にそれらの抗体が抗原に結合し、リンパ節に運びます。これにより、より多くの B 細胞がその抗原にさらされ、最終的にその抗原を標的とする B 細胞の大きな集団が形成されます。
「最初の投与で少量の抗体が生成され、それが後の投与のワクチンに結合してそれを保護し、リンパ節に標的を定めるのに十分です。こうして、7回投与する必要がないことが分かりました」とバグチャンダニ氏は言う。「最初の少量投与でこの抗体が生成され、その後、より大量投与すると、その抗体が結合してリンパ節に運ばれるため、再び保護されます。」
T細胞ブースト
これらの抗原は胚中心に数週間、あるいはそれ以上留まる可能性があり、より多くのB細胞が侵入して抗原にさらされ、多様なタイプの抗体が発生する可能性が高くなります。
研究者らは、2回に分けて投与するとT細胞反応がより強くなることも発見した。1回目の投与で樹状細胞が活性化し、炎症とT細胞の活性化が促進される。そして2回目の投与でさらに多くの樹状細胞が刺激され、T細胞反応がさらに促進される。
全体として、2回接種レジメンでは、1回接種と比較して、T細胞反応が5倍、抗体反応が60倍改善されました。
「『漸増投与』戦略を2回の接種に減らすことで、臨床実施がはるかに現実的になります。さらに、1回の接種で2回分の曝露を模倣できる技術がいくつか開発されており、これは集団予防接種キャンペーンに理想的となる可能性があります」とアーバイン氏は言う。
研究者らは現在、このワクチン戦略を非ヒト霊長類モデルで研究している。また、免疫反応をさらに強化できる可能性のある、長期間にわたって2回目の投与を可能にする特殊な材料の開発にも取り組んでいる。
この研究は、国立がん研究所、国立衛生研究所、およびMIT、MGH、ハーバード大学のラゴン研究所からのコッホ研究所支援（コア）助成金によって資金提供されました。
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#2回接種スケジュールによりHIVワクチンの効果が高まる可能性がある
2024-09-20 20:23:00