グラフィカルアブストラクト。クレジット: Cell Metabolism (2024)。DOI: 10.1016/j.cmet.2024.07.023
脂肪肝疾患との戦いにおいて、研究者たちはありとあらゆる解決策を模索しています。しかし、代謝機能障害関連脂肪肝疾患（MASLD）としても知られるこの疾患と闘うには、科学者はまず肝臓がどのように脂肪を代謝するかを理解する必要があり、MASLDは米国で増加傾向にあり、現在成人の約40％が罹患しています。この疾患は、体が肝臓に余分な脂肪を蓄積することで発生し、炎症、線維症、そして場合によっては永久的な肝臓障害や肝臓がんを引き起こします。
あ 新しい研究 イェール大学医学部（YSM）の研究者らが8月27日にCell Metabolism誌に発表した論文によると、MASLD患者は肝臓の脂肪燃焼率がこの病気でない人と同じであることが判明した。この研究の筆頭著者は、YSMのジョージ・R・カウギル医学教授（内分泌学）兼細胞分子生理学教授であるジェラルド・シュルマン医学博士である。この研究は、この分野で論争の的となっていたこの疑問に決着をつけるものと思われる。
研究者らはまた、血糖値関連ホルモンであるグルカゴンの血中濃度の上昇が、健康な人でも糖尿病患者でも肝臓の代謝を刺激することを発見した。 脂肪肝疾患これは重要なことです。なぜなら、いくつかの実験的な減量と 糖尿病薬 レタトルチドなどの薬剤にもグルカゴン作動薬成分が含まれています。これは、これらの薬剤が複数のメカニズムを通じて脂肪肝疾患と闘っていることを示唆する、喜ばしい発見です。
シュルマン氏は、FDAが新たに承認した薬剤レスメチロムなど、脂肪肝疾患を治療するための薬剤はいくつか存在するものの、これらの治療法がすべての患者に効くわけではないと指摘している。
「他の薬剤が必要なのは明らかだ」と同氏は述べ、肝臓のミトコンドリアの脂肪酸化を促進する治療法が有効なアプローチとなる可能性を示唆した。
肝臓の代謝を高める方法
ミトコンドリアの酸化は、肝細胞が脂肪をエネルギーに変換するために使用する代謝プロセスです。研究者が肝臓のミトコンドリアの脂肪燃焼力を高める方法を特定できれば、肝臓の脂肪沈着を減らし、MASLD や代謝機能障害関連脂肪肝炎 (MASH) を逆転させることさえできる可能性があります。
しかし、これらの状態自体がミトコンドリアの酸化を増加させるかどうかは不明で、これまでの研究では異なる結論が出ていた。脂肪肝がすでに臓器の脂肪代謝を高めているのであれば、代謝をさらに高めようとしても病気に効果がない可能性があると思われる。
その疑問に答えを出すために、シュルマン氏と彼のチームは、最近開発した位置アイソトポマーNMRトレーサー分析（PINTA）と呼ばれる技術を使用した。これまでの多くの研究では、肝臓の代謝は細胞内または実験室の試験管内で調べられてきた。体内で起こる代謝反応を追跡するのは非常に難しいためだ。しかし、その自然な状況は重要であり、人工的な状況と比較して代謝を大きく変える可能性があるとシュルマン氏は述べた。
彼らの方法では、研究のボランティアに3つの安定した（非放射性の）同位体の混合物を注入し、科学者が標識された基質（酵素が作用する表面）の代謝を追跡し、体内で起こる肝臓のミトコンドリアの酸化と糖新生の速度を定量化できるようにしました。
このアプローチを用いて、研究者らは12人の肝臓脂肪代謝を調べた。 健康なボランティア そして、それをMASLD（炎症を伴う脂肪肝）の被験者13人と、関連疾患である代謝機能障害関連脂肪肝（MASL、脂肪肝の軽度な形態）の被験者13人の結果と比較した。
研究者らは、3 つのグループすべてで肝臓のミトコンドリアの酸化率が同じであることを発見した。これは、以前のいくつかの研究結果とは対照的で、他の研究結果を裏付けるものだった。研究者らはまた、被験者にグルコース生成を刺激するホルモンであるグルカゴンの点滴を行った。このホルモンは、健康な被験者と MASL グループの肝臓ミトコンドリアの脂肪酸化率を 50 ～ 75% 上昇させた。
「これは、グルカゴンの増加が、エネルギー摂取量を減らすだけでなく、肝臓のエネルギー消費量を増やすことで、肝臓脂肪を減らすのに付加的な有益な効果をもたらすことを示唆している」とシュルマン氏は述べた。脂肪肝を軽減する特定の減量薬を服用している人は、食欲が減退し、一般的に摂取カロリーが減り、全体的なエネルギー摂取量が減少する。
グルカゴンの発見は、このホルモンのレベルを高める薬がエネルギー消費を増やすことで脂肪肝を治療できることを示しています。セマグルチド（オゼンピック）などの GLP-1 作動薬は、体重減少を促進し、全体的なエネルギー摂取を減らすことで、MASLD に存在する過剰な肝臓脂肪を軽減できることが知られています。
シュルマン氏と彼の同僚は、脂肪代謝も促進するアプローチを見つけようとしている。実際、GLP-1 作動薬とグルカゴン濃度を高める化合物を組み合わせた実験的な併用薬が、脂肪肝疾患を効果的に治療できることが最近判明した。
次に、シュルマンと彼のチームは、この方法を使用して、これらの薬剤やその他の代謝関連薬剤が肝臓の代謝に及ぼす影響をテストしたいと考えています。また、研究対象者をMASLDとMASHに罹患した被験者に長期間追跡し、グルカゴンの肝臓への有益な効果が、 肝臓代謝 持続することが治療の成功にとって重要となります。
詳細情報:
Kitt Falk Petersenら「グルカゴンは脂肪肝疾患患者の肝臓ミトコンドリア酸化とピルビン酸カルボキシラーゼフラックスの増加を促進する」Cell Metabolism (2024)。 DOI: 10.1016/j.cmet.2024.07.023
提供元
イェール大学
引用: 減量薬は脂肪肝疾患と闘うのに役立つ可能性がある (2024 年 9 月 18 日) 2024 年 9 月 18 日に https://medicalxpress.com/news/2024-09-weight-loss-drugs-fatty-liver.html から取得
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2024-09-18 15:44:22