サウスカロライナ医科大学の研究者チームは、新しい幹細胞プラットフォームを使用して、一般的なタイプの脂肪蓄積を減らすために薬が標的となる可能性のある経路を特定しました。 脂肪肝疾患 代謝機能障害関連脂肪肝疾患（MASLD）として知られています。
MUSC チームは、MUSC の SmartState 再生医療寄付講座教授である Stephen Duncan 博士と、Duncan 研究室の医学博士候補である Caren Doueiry 氏によって率いられました。チームはその研究結果を International Journal of Molecular Sciences 誌に報告しています。
アメリカ人のほぼ4分の1がMASLD（以前は非アルコール性脂肪性肝疾患と呼ばれていた）を患っています。太りすぎの4人に3人、3人に2人は 2型糖尿病患者 病気にかかっている。MASLDでは、 脂肪は時間の経過とともに肝臓に蓄積し、肝臓の線維化や瘢痕化、さらには癌を引き起こします。実際、MASLD は、成人における最も一般的な原発性肝臓癌である肝細胞癌の主な原因です。
幹細胞を用いたMASLDの理解
幹細胞は、どのような種類の細胞になるかまだ決まっていない細胞群です。初期の発達段階では、幹細胞は環境内のシグナルに反応し、肝臓細胞、神経細胞、筋肉細胞などの特定の細胞種に分化するように誘導されます。
科学者たちは、患者から血液サンプルを採取し、血液細胞を構成する特殊なマーカーを消去できる技術を開発しました。これらの再プログラムされた細胞は、 誘導多能性幹細胞 iPSC は科学者にとって白紙のキャンバスのような役割を果たし、科学者は iPSC を研究したいあらゆるタイプの細胞に変化させることができます。この技術により、これらの細胞を複雑な組織や臓器に組織化することができ、人体に対する理解が深まります。
ドゥエイリー氏は、遺伝子編集ツールである CRISPR を使用して、MASLD 患者によく見られる PNPLA3 遺伝子の変異を持つ iPSC の系統を設計しました。CRISPR は、clustered regularly interspaced short palindromic repeats (クラスター化、規則的に間隔を置いた短い回文反復) の略です。
「脂肪肝の患者の多くがこの変異を抱えているが、それが何を引き起こし、なぜ脂肪肝になりやすくなるのかはわかっていない」と論文の筆頭著者であるドゥエイリー氏は述べた。
MASLD における変異の役割についてさらに詳しく知るために、ドゥエイリー氏は変異を持つ iPSC を誘導して肝細胞にしました。彼女は、変異した肝細胞では脂肪蓄積レベルが高いことを観察しました。この発見は、この一般的な遺伝子変異を MASLD の重要な特徴と結び付け、肝臓における脂肪蓄積の調節に重要な役割を果たしていることを示しています。
ドゥエイリー氏は、細胞培養プレート上で人間の病気を真似るモデルができたことに最も興奮している。
「人間の突然変異が脂肪蓄積の原因になっていることは知っていましたが、プレートの中に何が見えるかは全く分かりませんでした」と彼女は言う。「遺伝子変異を持つ肝細胞を初めて見るのはとても興奮しました。なぜなら、何らかの答えを見つけるために使えるモデルがあることを知っていたからです。」
肝臓の脂肪蓄積を減らす化合物の探索
現在、MASLD につながる過剰な脂肪蓄積を標的とする医薬品治療はありません。候補を探すために、ドゥエイリー氏は化合物ライブラリから 1,100 個の小分子をスクリーニングし、遺伝子組み換え肝細胞における脂肪蓄積を減らすものがどれかを調べました。一連のスクリーニングの後、ドゥエイリー氏は、治療した肝細胞上の脂肪滴の数を半分以下に減らす 5 つの化合物を特定することができました。
驚くべきことに、これらの化合物はすべて同じ細胞経路のタンパク質と相互作用しました。さらに驚くべきことに、この細胞経路は細胞の成長を制御することが知られており、腫瘍の発達を止めるためにがん治療薬の標的となることがよくあります。この経路のタンパク質を阻害する承認済みの抗がん剤がいくつかすでに患者に投与されています。ドゥエイリーが遺伝子組み換え肝細胞を治療するために抗がん剤を使用したところ、彼女が最初に発見した 5 つの化合物と同様に、脂肪の蓄積が劇的に減少しました。
「これらの結果から、私たちはただランダムに分子が何かをしているのを見ているのではないことが分かりました。それらがすべて経路を通じてつながっているという事実は、私たちが何かを見つけようとしていることを示していました」と彼女は説明した。
ドゥエイリー氏は、モデルを使用して、望ましくない副作用を最小限に抑えながらこの治療効果を達成するために必要な適切な薬剤投与量を決定することさえできました。彼女は、阻害剤の低用量が、変異のない肝細胞における脂肪蓄積を減らすのに十分であり、細胞の生存率にほとんど影響を与えないことを発見しました。これは、将来の臨床研究にとって有望な発見です。
つまり、ドゥエイリーの iPSC 疾患モデルは、研究室で疾患を模倣しただけでなく、ヒト細胞が治療にどのように反応するかをより正確に把握できるようにもなった。選択された経路阻害剤を低用量投与することで、望ましくない影響はほとんどなく、良好な反応が得られることが示された。
ダンカンはこの新しいモデルの可能性に興奮しています。
「カレンの研究は、MASLD変異を持つヒト幹細胞由来の肝細胞が、肝臓の脂肪レベルを減らすための薬剤の標的となり得る経路を特定するために効果的に使用できることを示した」とダンカン氏は述べた。
これはMASLD患者にとって何を意味するのでしょうか?
この研究の発見は、特にこの一般的な遺伝子変異によって引き起こされるMASLDが、将来的には、すでに承認されている薬剤を再利用して治療可能な状態になる可能性があることを示唆している。
医薬品による治療が臨床に導入されるまでにはまだまだ多くの作業が必要ですが、ダンカン氏とドゥエイリー氏の研究は、MASLD 患者だけでなく、遺伝的に関連する他の疾患の治療薬をスクリーニングするためのモデルとして iPSC が役立つ可能性についても希望を与えています。
ソース：
ジャーナル参考文献:
ドゥエイリー、C.、 等 (2024) PNPLA3欠損iPSC由来肝細胞スクリーニングにより、代謝機能障害関連脂肪肝疾患における脂肪沈着を軽減する可能性のある経路が特定されました。 国際分子科学ジャーナル。 翻訳：
1726037247
#MASLDの有望な新たな治療ターゲットが特定されました
2024-09-11 06:08:00