この革新的なワクチンは、1回の投与の力を活用して、現在および将来のCOVID-19の脅威に対する強力な防御を提供します。
勉強： 単回投与の鼻腔内生弱毒化コドン非最適化ワクチンは、SARS-CoV-2 およびその変異体に対する広範な防御を提供します。 画像クレジット: Phonlamai Photo / Shutterstock.com
最近発表された研究によると、 ネイチャーコミュニケーションズ 現在および将来の重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の変異体に対するコドン最適化解除された経鼻生弱毒化ワクチン（LAV）の有効性を判定しました。
新たな変異株と戦い、免疫力を強化するには、新たなCOVID-19ワクチンが必要
新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の治療戦略は開発されてきましたが、病気を予防するには依然としてワクチン接種が最も効果的な方法です。現在利用可能なCOVID-19ワクチンは、通常、受容体結合ドメイン（RBD）が中和抗体の標的となるため、SARS-CoV-2スパイクタンパク質をベースにしています。
したがって、広範囲に中和する抗体を誘導し、将来出現する可能性のあるものも含め、複数の変異体に対して有効な新しいワクチンを開発することが重要です。LAV は、多くの場合 1 回の投与で強力かつ持続的な免疫反応を誘導します。LAV には基本的にウイルス全体が含まれているため、免疫反応は抗原的に広範囲です。
研究結果
以前、本研究の研究者らは、5つの合成DNA断片から組み立てられた野生型（WT）SARS-CoV-2の感染性クローンを開発しました。本研究では、研究者らは最初に2番目と3番目の断片をCDOに使用し、31個の構造を設計しましたが、これらは修復不可能でした。
したがって、CDO は 2 番目のフラグメントに制限され、28 個のコンストラクトが生まれました。これらのコンストラクトのコドンは、対応する低頻度またはまれなコドンに変更されました。16 個のコンストラクトが感染性ウイルスとして救出され、プラークの形態と複製速度が評価されました。
CDO-4N-1 と CDO-7N-1 の 2 つの弱毒化候補は、WT SARS-CoV-2 よりもプラークのサイズが小さかった。さらに、CDO-7N-1 と CDO-4N-1 に感染した Calu-3 と Vero E6 細胞は、WT ウイルスに感染したものと比較して、ウイルスの増殖速度が低下した。
CDO-7N-1 および CDO-4N-1 に感染したハムスターは、WT ウイルスに感染したものよりも気管支肺胞洗浄液 (BALF) 中のウイルス力価が低かった。さらに、CDO-4N-1 に感染した動物の肺病変は WT SARS-CoV-2 に感染したものよりも軽度であったが、CDO-7N-1 に感染した動物では病変はほとんどまたはまったく観察されなかった。
リードワクチン候補として選ばれたCDO-7N-1は、Vero E6細胞で15回の継代培養を経た。継代1（P1）、P10、P15のウイルスは、小プラーク表現型を示した。さらに、P15ウイルスはP1ウイルスと同様の複製速度を示した。さらに、CDO-7N-1の弱毒化特性は、複数回の継代培養後も維持された。 生きている 通路。
その後、ハムスターは鼻腔内経路で CDO-7N-1 で免疫化され、その後、さまざまな時点で血清が収集されました。コントロールは、リン酸緩衝生理食塩水 (PBS) で模擬免疫化されました。
CDO-7N-1 は強力な中和抗体を誘発し、その効果は最大 90 日間持続しました。実際、ワクチン接種を受けた動物では、長期間にわたってさまざまなウイルスタンパク質に対する特異的な免疫グロブリン G (IgG) 反応が検出されました。
28日後、対照群とワクチン接種群の動物にWT SARS-CoV-2を投与しました。対照群では、BALFと鼻腔で高いウイルス力価が見られ、軽度/中等度の嗅上皮萎縮を伴う顕著な肺炎も見られました。対照群と比較して、ワクチン接種群の動物では血清中にウイルスは検出されず、肺炎は全く見られず/軽度で、鼻甲介の構造は正常でした。
K18-hACE2マウスもCDO-7N-1またはPBSで免疫され、21日後にWT SARS-CoV-2で攻撃されました。ウイルス攻撃から1週間後、CDO-7N-1ワクチン接種マウスの脳と肺ではウイルスが検出されませんでしたが、PBS受容体では高いウイルス複製が見られました。CDO-7N-1受容体の肺では、PBS受容体と比較して、肺の炎症が著しく低く、炎症誘発性ケモカインとサイトカインの両方の発現が減少しました。
別の実験では、K18-hACE2マウスにCDO-7N-1ワクチンを接種し、21日後にSARS-CoV-2ベータ、デルタ、オミクロン変異株を接種しました。CDO-7N-1で免疫化されたマウスは、臨床的な疾患兆候、肺病変、脳、肺、鼻での検出可能なウイルスを経験することなく、ベータ/デルタ感染から保護されました。
比較すると、ベータ/デルタ変異体に感染した PBS レシピエントは、体重減少と顕著な肺病変を伴う感染の臨床症状を呈しました。オミクロン変異体は K18-hACE2 マウスでは毒性が低いため、CDO-7N-1 レシピエントまたは対照群では肺病変または疾患の兆候は検出されませんでした。
CDO-7N-1 ワクチン接種を受けたハムスターおよび K18-hACE2 マウスの血清中に、D614G 株、および XBB.1.5 変異体を含むベータ、デルタ、オミクロンに対するウイルス特異的中和抗体が同定されました。
カニクイザルも CDO-7N-1 または PBS コントロールでワクチン接種され、安楽死させる前に免疫後 60 日間観察されました。免疫後 48 時間で、CDO-7N-1 ワクチン接種を受けた動物は最小限のびまん性リンパ球肺浸潤を示しましたが、コントロール 1 匹とワクチン接種を受けた 1 匹のマカクでは組織変化は見られませんでした。
血液および臨床パラメータはすべてのマカクで正常でした。対照群およびワクチン接種群のマカクの他の臓器では病理は観察されませんでしたが、ワクチン接種群のマカクは両方とも鼻炎を経験しました。SARS-CoV-2に対する抗体は、免疫接種後14日目と40日目に検出され、7匹のマカクの血清ではスパイクおよびRBDに対する結合抗体および中和抗体のレベルが上昇していることが観察されました。
CDO-7N-1 は局所粘膜免疫を誘導し、ほとんどのマカクザルでスパイク特異的 IgA の高レベルが観察されました。ワクチン接種を受けた動物では、分化クラスター 4 (CD4+) および CD8+ T 細胞応答の強力なクラスターも観察され、インターフェロン-γ (IFN-γ) の産生が増加しました。
結論
CDO-7N-1 ワクチンは免疫原性が高く、ハムスターやマウスの感染に対して強力な防御力を発揮し、マカクザルの免疫原性についても良好な証拠が得られました。また、この鼻腔内 CDO 生弱毒化ワクチンは、1 回の免疫接種で、高レベルの中和抗体と、CD4+ および CD8+ T 細胞を含む強力な T 細胞反応を誘発しました。
全体的に、CDO-7N-1 によって誘発される抗原的に広範な免疫反応は、ワクチン誘発免疫を回避するために複数のタンパク質の変異を必要とする新しい変異体に対して効果的である可能性が高い。
ジャーナル参照:
- Liu、X.、Ng、WH、Zusinaite、E.、 他（2024）。単回投与の鼻腔内生弱毒化コドン非最適化ワクチンは、SARS-CoV-2とその変異体に対する広範な防御を提供します。 ネイチャーコミュニケーションズ。 doi:10.1038/s41467-024-51535-y
#鼻腔内ワクチンはSARSCoV2変異体に対する広範な防御効果を示す