結核は厄介な病気です。結核は世界における感染症による死亡原因の第1位ですが、結核による死亡は、結核感染による死亡の5%程度に過ぎないと推定されています。 結核菌 （結核）。抗生物質は結核患者の一部の命を救ったとされていますが、感染の蔓延とその影響の重篤度の間には依然として隔たりが残っています。その隔たりの原因は結核に対する遺伝的脆弱性であることを示唆する証拠が増えています。
ロックフェラー大学の研究者らは、この変異により結核に罹患する可能性がはるかに高くなるが、不思議なことに他の感染症には罹患しないという別の珍しい変異を発見した。この発見は最近、 自然免疫システムに関する長年の仮説を覆す可能性がある。
TNFと呼ばれる炎症誘発性サイトカインの欠乏が結核発症リスクの増加につながることは以前から知られていた。ロックフェラー大学のステファニー・ボアソン＝デュプイとジャン＝ローラン・カサノバが率いる今回の研究では、TNF欠乏の遺伝的原因とその根本的メカニズムが明らかになった。TNFの欠乏により肺の特定の免疫プロセスが機能しなくなり、重篤だが意外にも的を絞った病気を引き起こすのである。
この研究結果は、長い間免疫反応の重要な活性化因子と考えられてきたTNFが、実際にははるかに狭い範囲でしか役割を果たしていない可能性があることを示唆しており、臨床上広範囲にわたる意味を持つ発見である。
「過去 40 年間の科学文献では、TNF が多種多様な炎症促進作用を持つことが示されています」と、セントジャイルズ感染症ヒト遺伝学研究所所長のカサノバ氏は言う。「しかし、肺を結核から守る以外に、炎症や免疫にも限定的な役割を果たしている可能性があります。」
稀なリスク
カサノバ研究室は、数カ国での現地調査と世界中の幅広い医師の協力ネットワークを通じて、20年以上にわたり結核の遺伝的原因を研究してきた。同研究室は、現在までに2万5000人以上の世界中の患者から得た全エクソーム配列のデータベースを継続的に維持しており、その数は増え続けている。そのうち約2000人が結核に罹患していた。
長年にわたり、彼らは、一部の人々を結核にかかりやすくするいくつかのまれな遺伝子変異を特定してきました。例えば、 サイブ 呼吸バーストと呼ばれる免疫機構を無効化し、活性酸素種（ROS）と呼ばれる化学物質を生成します。肺に関連した名前ですが、呼吸バーストは体全体の免疫細胞で起こります。
ROSは、病原体を消費する白血球である食細胞（ギリシャ語で「食べる」という意味）が、貪食した侵入者を破壊するのを助けます。ROSが生成されないと、病原体は抑制されずに繁殖し、衰弱させる合併症を引き起こします。その結果、この病気の保因者は サイブ 突然変異により、結核だけでなくさまざまな感染症にかかりやすくなります。
今回の研究では、コロンビアの2人（28歳の女性と32歳のいとこ）が経験した重度の再発性結核感染症の背景には、同様の先天性免疫異常があるのではないかと研究チームは考えた。2人は肺の重篤な疾患で繰り返し入院していた。各サイクルで、当初は抗結核抗生物質によく反応していたが、1年以内に再び病気になった。
しかし不思議なことに、彼らの長期にわたる健康記録は、彼らの免疫系が正常に機能し、その他の点では健康であることを示していた。
明らかな欠陥
なぜ2人が特に結核にかかりやすいのかを解明するため、研究者らは2人の全エクソーム配列解析と、それぞれの両親および親族の遺伝子分析を行った。
二人は、親戚の中で、 TNF さまざまな生物学的プロセスの調節に関連するタンパク質をコードする遺伝子。腫瘍壊死因子の略称である TNF の産生増加は、敗血症性ショック、癌、関節リウマチ、危険な体重減少を引き起こす悪液質など、さまざまな症状にも関連しています。
このタンパク質は主にマクロファージと呼ばれる食細胞の一種によって分泌され、マクロファージは呼吸の爆発によって生成されるROS分子を利用して、摂取した病原体を駆除します。
この2人の患者では、 TNF 遺伝子が機能しなかったため、呼吸バーストが起こらず、ROS分子の生成が妨げられました。その結果、患者の肺にある肺胞マクロファージが結核菌で溢れかえりました。
「呼吸バーストがさまざまな種類の結核菌から人々を守るために重要であることはわかっていましたが、今ではTNFが実際にそのプロセスを制御していることがわかっています」とボアソン・デュプイ氏は言う。「そして、肺胞マクロファージでTNFが欠如すると、空気感染する結核にかかりやすくなります。」
彼女はさらにこう付け加えた。「私たちが研究した人々は、繰り返し細菌にさらされているにもかかわらず、他の感染症にかかったことのない成人たちだったというのは非常に驚くべきことだ。彼らは明らかに選択的に結核のリスクにさらされているのだ。」
治療の可能性
この発見は、自己免疫疾患や炎症性疾患の治療に使われるTNF阻害剤がなぜ結核にかかる可能性を高めるのかという長年の謎も解明した。TNFがなければ、結核に対する防御の重要な部分が機能しなくなる。
この発見は、免疫機能における TNF の役割の抜本的な再評価、そして新たな治療の可能性につながる可能性がある。「TNF は結核に対する免疫に必要だが、他の多くの病原体に対する免疫には不要であるようだ」とカサノバ氏は言う。「そこで疑問なのは、TNF が果たしていると考えられていた役割を担っている他の炎症誘発性サイトカインは何かということだ。もしそれを発見できれば、炎症が関与する疾患の治療に TNF ではなくこれらのサイトカインを阻害できるかもしれない」
#結核に関する新たな発見は炎症性疾患の治療方法を変える可能性がある