科学者がDNAメチル化の新しいセンサーを発見

DNA メチル化は生体システムにおいて広く観察されるエピジェネティックな修飾であり、転写調節、転移因子サイレンシング、および自然免疫において多様な機能を果たします。

DNA メチル化は、DNA 分子のシトシン塩基にメチル基が付加されるプロセスであり、DNA がエピジェネティックにマークされる主な方法です。

エピジェネティックな修飾は、遺伝子発現を調節するオンオフスイッチとして機能し、基礎となる DNA 配列を変更することなく多様な細胞タイプを生成するのに役立ちます。これは、たとえば脳関連の遺伝子が心臓細胞でオンにならないように体が保証する方法です。

このため、各細胞タイプの正確かつ一貫した機能を保証するには、DNA メチル化パターンの維持が重要です。

しかし、これは簡単なことではありません。DNAのメチル化パターンは時間の経過とともに変化する可能性があり、これがさまざまな病気と関連しています。

1つは、免疫不全、セントロメア不安定性および顔面異常（ICF）症候群と呼ばれるまれな遺伝性疾患で、その症状には、再発性呼吸器感染症、顔面異常、成長および認知機能の低下などがあります。

CDCA7 遺伝子の変異が ICF 症候群を引き起こすことは知られていましたが、この遺伝子の分子機能についてはほとんどわかっていませんでした。

新たな研究で、ロックフェラー大学の船曳弘典教授とその同僚は、DNAメチル化の正確な継承を保証するCDCA7のユニークな機能的特徴を特定した。

研究者らは、CDCA7 が真核生物のヘミメチル化を感知することを発見した。これは重要な発見である。なぜなら、ヘミメチル化の感知は長い間、UHRF1 と呼ばれるタンパク質によってのみ実行されると考えられていたからである。

「これは実に驚くべき発見だ」とロックフェラー大学の科学者イザベル・ワッシング氏は語った。

「CDCA7がセンサーとしても機能することがわかったことで、その変異がICF症候群のような疾患につながる理由が説明され、エピジェネティクスの分野における大きなギャップが埋められることになります。」

「しかし、新たな疑問も生じました。例えば、なぜ細胞には2つの異なるヘミメチル化センサーが必要なのでしょうか？」

「ICF症候群の原因遺伝子として知られるCDCA7遺伝子は、ヌクレオソーム上のヘミメチル化DNAに特異的に結合し、ヒストンH3のユビキチン化を制御してDNAのメチル化を促進することを発見しました」と東京大学の西山篤也研究員は述べています。

科学者たちは、DNA にメチル化を導入するために必要なものも含め、多くの酵素や DNA 結合タンパク質のアクセスがクロマチンによって制限されていることを知っています。

船曳教授のチームによる以前の研究では、CDCA7 が HELLS 遺伝子によってコード化されたタンパク質と複合体を形成し、その変異も ICF 症候群を引き起こすことが示されました。

HELLS はいわゆるヌクレオソームリモデラーであり、DNA 分子をヌクレオソームから一時的に解き放つことができます。

「CDCA7-HELLS複合体は、細胞が凝縮したヘテロクロマチンの障壁を乗り越え、DNA分子をメチル化の沈着に利用できるようにする上で重要であると私たちは考えました」と船曳教授は語った。

「しかし、このように DNA 分子を露出させることができるヌクレオソームリモデラーは数多く存在します。」

「CDCA7-HELLSがDNAメチル化維持に直接関連する唯一のヌクレオソームリモデリング複合体である理由は、私たちにとって謎のままでした。」

「CDCA7 が HELLS をヘミメチル化 DNA に特異的にリクルートすることを示したことで、ようやく説明がつきました。」

このモデルでは、CDCA7 はクロマチン内のヘミメチル化された DNA を認識し、その部位に HELLS をリクルートします。HELLS はヌクレオソームリモデラーとしてヌクレオソームをスライドさせて、UHRF1 にヘミメチル化部位を明らかにします。

ヘミメチル化感知の引き継ぎは、CDCA7 が UHRF1 よりも高密度ヘテロクロマチン内のヘミメチル化の検出に優れていることを示しています。また、細胞に 2 つの異なるセンサーが必要であることも説明できます。

「これらのセンサーがヘミメチル化を検出するには、ヘミメチル化されたDNA基質に直接かつ選択的に結合する必要があります」とワッシング博士は述べています。

「CDCA7 は、DNA がヌクレオソームに巻き付いている間に、独自にその機能を果たすようです。CDCA7 がなければ、UHRF1 はヌクレオソーム粒子内のヘミメチル化シグナルを認識できません。」

「私たちの研究結果は、CDCA7とHELLSが、新規DNAメチル化とは異なるメカニズムでDNAメチル化を促進することを示唆しており、CDCA7 HMZFドメインが、維持DNAメチルトランスフェラーゼDNMT1の基質であるヘミメチル化CpGを特異的に認識するという私たちの実証によって、このことが確固たるものになりました」と西山博士は述べています。

「CDCA7 遺伝子の ICF 疾患関連変異は、ヘミメチル化 DNA 結合を無効にし、CDCA7 によるヘミメチル化検出の機能的重要性を裏付けています。」

この新たな理解は、メチル化の機能不全から生じる疾患の根本的なメカニズムを解明するのに役立つ可能性があります。

将来的には、DNAメチル化の維持を超えたヘミメチル化センサーの機能が探求されるでしょう。

「一部の染色体領域はヘミメチル化状態を維持することが知られているため、CDCA7 によるそれらの認識は、遺伝子制御と染色体構成においてより広範な役割を果たす可能性があります。これは非常に興味深い可能性です」と船曳教授は述べています。

「私たちの研究は、ICF症候群に対する新たなDNAメチル化阻害剤や治療薬の開発の基礎を築くものです」と西山博士は語った。

「CDCA7依存性DNAメチル化を人工的に制御する治療法は、がんや老化を予防し、健康寿命を延ばすのに役立つ可能性もあります。」

この研究結果は今月のジャーナルに掲載される。 科学の進歩。

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イザベル・E・ワッシング 他2024年。CDCA7は真核生物において進化的に保存されたヘミメチル化DNAセンサーである。 科学の進歩 10 (34); doi: 10.1126/sciadv.adp5753

この記事はロックフェラー大学のプレスリリースに基づいています。