PARP阻害剤はBRCA1/2変異を持つ乳がん患者の生存率を改善しましたが、薬は最終的に効かなくなり、がんが再発します。
マウスの癌に関する新たな研究では、第2の抗癌剤が再発を予防または遅らせる可能性があることが示唆されている。
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「癌細胞におけるFLT1活性化は乳癌におけるPARP阻害剤耐性を促進する”は7月2日にEMBO Molecular Medicine誌に掲載された。この研究はスワルナリ・アチャリヤとアヌップ・ビスワス（上級共著者）が指揮し、コロンビア大学の学生である筆頭著者のイファン・タイが主導した。 バイオテクノロジー修士課程。
「これまでのところ、PARP阻害剤に対する反応が持続的ではないことが問題でした」と研究の共同リーダーは言う。 スワルナリ・アチャリヤコロンビア大学ヴァジェロス医科大学病理学・細胞生物学科および癌遺伝学研究所の准教授である、ジョン・マイヤーズ博士は次のように語っています。「時には6か月続くこともありますし、もう少し長く続くこともあります。しかし、腫瘍専門医によると、ほとんどの患者は最終的に再発するため、その理由を突き止めることが重要です。」
国立がん研究所によると、変異したBRCA1およびBRCA2遺伝子を受け継いだ女性の60％以上が、生涯のうちに乳がんを発症する。PARP阻害剤は、がん細胞が損傷したDNAを修復し、成長を続けるのを助けるタンパク質であるPARPを標的にして作用する。
がん細胞はPARP阻害剤を克服するためにさまざまなメカニズムを使用することが知られていますが、コロンビア大学の研究は、既存の薬剤（転移性腎臓がんの治療薬としてFDA承認されているアキシチニブ）によって阻止できる新しいメカニズムを特定した初めての研究です。
健康な近隣細胞が癌の増殖を促進する
BRCA がんが PARP 阻害剤に対する耐性を獲得する仕組みを理解するために、研究者らは、患者とほぼ同じように PARP 阻害剤に反応する新しいマウス モデルを開発した。がんが耐性を獲得して再発する前に、どちらのマウスも薬剤に対して顕著な反応を示す。
研究者らがこれらのマウスから耐性癌を調べたところ、興味深い事実に気付いた。「腫瘍から耐性癌細胞を取り出し、研究室でその癌細胞をPARP阻害剤で処理したところ、細胞は死滅しました」とアチャリヤ氏は言う。「そこで次に浮かんだ疑問は、体内で薬剤に耐性を示す細胞が、体外でなぜ死滅するのか、ということでした。」
その答えは腫瘍の微小環境の中にありました。マウスがPARP阻害剤で治療されると、おそらくストレス反応として、腫瘍の周囲の正常細胞からPGFと呼ばれるタンパク質が分泌されます。その後、このタンパク質は癌細胞上のFLT1受容体に結合し、癌の増殖を促進し、癌と戦うT細胞を追い払います。
研究者らがFLT1受容体を遺伝的に、またはアキシチニブと呼ばれる薬剤で阻害したところ、PARP阻害剤が再び作用し始め、PARP阻害剤に耐性のある腫瘍を死滅させた。
併用治療
アチャリヤ氏は、人間の乳がんもほぼ同じように耐性を獲得している可能性が高いと述べ、この研究では、FTL1レベルが高い患者はPARP阻害剤による治療効果が低く、耐性獲得が早いことも判明した。
Swarnali Acharrya 研究室と Anup Biswas 研究室のメンバー。左から: Courtney Coker、Anup K. Biswas、Swarnali Acharyya、Yifan Gu、Yifan Tai、Angela Chow、Wanchao Ma。写真提供: Acharrya 研究室 / コロンビア大学。
「アキシチニブとPARP阻害剤の併用は、治療に抵抗性のある癌の治療に対する反応性を高め、最初からPARP阻害剤に反応しない患者にも効果があるかもしれない」と研究の共同リーダーは言う。 アヌップ・ビスワス病理学および細胞生物学の助教授。
「アキシチニブはすでにFDAの承認を受けているため、私たちの研究結果は比較的早く患者にテストできる可能性がある」とアチャリヤ氏は付け加え、研究チームは現在、臨床試験の開始に関心のある複数の機関の医師らと話し合っている。
PARP阻害剤で治療された卵巣がん、前立腺がん、膵臓がんでもFLT1レベルが高いことが報告されており、同じ薬剤の組み合わせが乳がん以外にも効果がある可能性があることを示唆しています。
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