研究により、小児多系統炎症症候群 (MIS-C) の背後にあるメカニズムが明らかになりました。
COVID-19パンデミックの初期には、症状がほとんど出ないままCOVID-19と闘った子どもたちがいたものの、数週間後に臓器不全に陥った。
積極的な治療により大半は回復したが、小児多系統炎症症候群（MIS-C）と呼ばれる突然の病気は謎のままだった。
現在、カリフォルニア大学サンフランシスコ校、チャン・ザッカーバーグ・バイオハブ・サンフランシスコ、セントジュード小児研究病院、ボストン小児病院の科学者チームが、他の自己免疫疾患にも影響を与える研究により、こうした症例の多くに何が原因となっているのかを解明した。
研究者らは、子どもたちの免疫システムが、心臓、肺、腎臓、脳、皮膚、目、消化管に存在するタンパク質によく似たコロナウイルスの一部にとりつき、子どもたち自身の組織に壊滅的な攻撃を開始したことを発見した。
8月7日に発表されたこの研究は、 自然ウイルス感染とその後のつながりをこれまでで最も明確に示している。 自己免疫疾患。
私たちの世界クラスのチームのおかげで、子どもたちがこの謎の病気にかかる理由を解明することができました。このようなアプローチが、多発性硬化症や1型糖尿病など、何十年も私たちを悩ませてきた免疫調節異常の類似疾患の理解に新たな道を開く一助となることを願っています。」
アーロン・ボダンスキー医学博士、UCSF小児科集中治療フェロー、本論文の主著者
新型コロナウイルスが子供たちに及ぼす予想外の影響
新型コロナウイルスが数百万人に広がるにつれ、MIS-Cの症例が増加し、18歳未満の子どもの約2,000人に1人がCOVIDに感染している。
ボストン小児病院の集中治療小児科医であり、この論文の共同筆頭著者でもあるエイドリアン・ランドルフ医学博士（理学修士）は、これらの症例を追跡し、自身が設立した「COVID-19を克服する」と呼ばれる小児ICUの全国ネットワークを通じて患者のサンプルを収集した。
「ある地域でCOVID-19の感染がピークを迎えるたびに、その約30日後に、私たちの集中治療室ネットワークに、敗血症性ショックのような症状を呈する子どもたちがピークを迎えます。ただし、彼らはあらゆる感染症の検査で陰性でした」とランドルフ氏は言う。「私たちが介入して支援していなかったら、彼らは亡くなっていたかもしれません」
ボダンスキー氏は、UCSFでMIS-Cの子供たちを治療する中で、この病気が、彼が長い間理解を深めようと努めてきた川崎病やその他の小児のまれな炎症性疾患に似ていることに気づいた。
UCSF糖尿病センター所長で共同主任著者のマーク・アンダーソン医学博士は、ボダンスキー氏に、彼とチャン・ザッカーバーグ・バイオハブ・サンフランシスコの社長ジョー・デリシ博士が使用していたファージ免疫沈降シーケンシング（PhIP-Seq）と呼ばれるツールを試して、MIS-Cの原因を解明できるかどうか調べるよう提案した。
PhIP-Seq は血液を検査して自己抗体、つまりウイルスなどの外部の脅威ではなく誤って人体を攻撃する抗体の有無を調べる。責任著者であり UCSF の生物物理学および生化学の教授である DeRisi 氏は、すでに PhIP-Seq を使用して重度の神経症状や、ウイルス感染と多発性硬化症の関連性を理解していた。
「MIS-Cを引き起こす免疫系の何らかの引き金があるのではないかと考えた」とアンダーソン氏は振り返る。「私たちの小児集中治療室も参加していたCOVID-19克服プロジェクトのおかげで、MIS-Cを発症した子どもたちにPhIP-Seqを実施し、COVIDに感染したがMIS-Cには罹患していない子どもたちの抗体と比較するのに十分なサンプルがあるかもしれないと気づいた」
病気の現場におけるSARS-CoV-2の指紋
ランドルフ氏は、疾病対策センター（CDC）の承認を得て、MIS-Cを発症した199人の子供たちの検体と、COVID-19発症後にMIS-Cを発症しなかった子供たちの検体45個をUCSFに送った。
PhIP-Seq により、MIS-C 症例の 3 分の 1 に、SNX8 と呼ばれる、体中に存在する特定の免疫細胞に存在する、あまり知られていないヒトタンパク質に対する自己抗体があることが明らかになりました。何らかの理由で、免疫システムが自分自身を標的とする抗体を生成していました。
科学者たちは、これらの自己抗体とSARS-CoV-2との関連性を何ヶ月もかけて探していた。そしてある夜遅く、ボダンスキー氏と一緒にコンピューターの画面でSNX8を見ていたとき、デリシ氏はひらめいた。ヒトのタンパク質がSARS-CoV-2のNタンパク質の一部に似ているとしたらどうなるだろうか？
「ここで私のコンピューターで分析を実行しました。私自身がやったのですが、一致しました！」とデリシ氏は振り返る。「同じものでした。私たちはびっくりしました。」
次に、研究チームはMIS-Cの子供たちの抗体をウイルスのタンパク質に対して検査した。抗体はSNX8と一致するNタンパク質の部分を標的としていた。しかし、健康な子供たちの抗体は、ヒトのタンパク質に似ていないNタンパク質の他の部分を標的としていた。
T細胞の大騒ぎ
自己抗体、SNX8、およびNタンパク質の一致は、自己免疫過剰反応の明らかな兆候でした。
しかし、問題があった。抗体は血液中に浮遊している脅威にしか反応できないのだ。SNX8 は細胞内に隠れているため、抗体には見えないのだ。
アンダーソンとボダンスキーは殺人犯が T細胞ヒト細胞の内容物をスクリーニングし、感染したものを破壊するウイルスが、この誤った分子同定事件に関与していた。
UCSF神経学教授であり、この論文の共著者でもあるジョー・サバティーノ医学博士は、MIS-C患者のT細胞の一部がSNX8を標的にしているようだということを発見した。
これらの T 細胞が実際に両方の標的を攻撃していることを証明するために、セントジュード病院の宿主-微生物相互作用教授のポール・トーマス博士と彼のチームは、MIS-C 患者の一部から採取した T 細胞を注意深くスクリーニングし、ヒトの SNX8 とウイルスの N タンパク質との一致を調べました。
通常、このような実験は干し草の山から針を探すようなものです。体内には非常に多くの種類の T 細胞が存在するため、まれな犯人を見つけるには研究室でそれらを培養、つまり増殖させる必要があります。
MIS-C サンプルは異なっていました。
「これらのT細胞を患者から直接採取し、増殖させずに、これら2つの異なる標的タンパク質に特異的なT細胞のクラスターを発見しました」と、論文の共同筆頭著者であるトーマス氏は述べた。「この反応は自己抗体プロファイルと関連しており、これらの患者のサブセットで自然に誘発されるという圧倒的な確信が持てます。」
自己免疫疾患に関する幅広い教訓
MIS-Cに罹患した子供のほとんどは完全に回復しており、現在では主要なICUで毎年新たな症例が数件見られるのみであり、そのほとんどはワクチン接種を受けていない子供である。
ウイルスから自己抗体、そしてT細胞へと病気を追跡することで、この発見は、自己免疫疾患をより一般的に調査し、そして将来的には治療するための新しい方法を示しています。
「この論文が特別なのは、実際に決定的な証拠、つまり子供たちがなぜこんなに病気になったのかを見つけ出したからだ」とデリシ氏は語った。「感染後にひどい炎症を起こす自己免疫疾患がなぜこれほど多く起こるのかを理解する扉を開くものだ」
ソース：
ジャーナル参照:
ボダンスキー、A.、 その他. (2024). 小児の多臓器炎症症候群における分子模倣。 自然。 doi.org/10.1038/s41586-024-07722-4。
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#研究により小児の多臓器炎症症候群の背後にある自己免疫メカニズムが明らかに
2024-08-07 17:44:00