健康

新しい技術により、患者由来のニューロンが晩発性アルツハイマー病を正確にモデル化

セントルイスのワシントン大学医学部の研究者らは、脳生検をせずに研究室で老化したニューロンを研究する方法を開発した。これにより、晩発性アルツハイマー病の発症における老化の影響を正確にモデル化できるようになった。研究室で培養されたニューロン（赤）間のアミロイドβプラーク沈着（緑）の3D再構成図が示されている。これらのニューロンは晩発性アルツハイマー病患者から採取したヒト皮膚細胞から変換された。提供：アンドリュー・ヨー、チャオ・サン セントルイスのワシントン大学医学部の研究者らは、アルツハイマー病の発症における加齢の影響を捉える方法を開発した。彼らは、脳生検を行わずに研究室で老化したニューロンを研究する方法を考案した。この進歩は、アルツハイマー病の理解を深め、新たな治療戦略に貢献する可能性がある。 科学者たちは、晩発性アルツハイマー病患者から採取した皮膚細胞をニューロンと呼ばれる脳細胞に変換した。晩発性アルツハイマー病は数十年かけて徐々に進行し、65歳以上になって初めて症状が現れ始める。 勉強 8月2日号に掲載 科学。 初めて、これらの研究室由来のニューロンは、アミロイドβの蓄積、タウタンパク質の沈着、そして 神経細胞死。 研究者らはこれらの細胞を研究することで、高齢化に伴い活動が変化するレトロトランスポーザブルエレメントと呼ばれる細胞ゲノムの要素が、晩発性アルツハイマー病の発症に関係していることを特定した。この発見は、これらの要素を標的とした新たな治療戦略を示唆している。 「散発性で発症が遅いアルツハイマー病は、アルツハイマー病の中で最も一般的なタイプであり、症例の95％以上を占めています」と、論文の主任著者で発生生物学教授のアンドリュー・ユウ博士は述べた。 「この病気はさまざまな危険因子から生じ、加齢も重要な要因となるため、研究室で研究するのは非常に困難でした。これまで、晩発性アルツハイマー病を研究するために、細胞内の加齢の影響を捉える方法がありませんでした。」 これまで、アルツハイマー病の動物実験は、必然的に、若年層に遺伝性の早期発症型アルツハイマー病を引き起こすことが知られている稀な遺伝子変異を持つマウスに焦点が当てられてきた。この戦略はアルツハイマー病の病態解明には役立ったが、散発性で後期発症型の大多数の患者の病気の進行とは異なっている。研究室でアルツハイマー病をより忠実に再現するために、Yoo 氏のチームは細胞リプログラミングと呼ばれる手法を採用した。 生きた患者から簡単に採取できるヒト皮膚細胞を直接ニューロンに変換するこの方法により、脳生検のリスクを負うことなく、患者の年齢がニューロンに与える影響を維持したまま、アルツハイマー病が脳に及ぼす影響を研究することが可能になる。 ユウ氏とその同僚による過去の研究マイクロRNAと呼ばれる小さなRNA分子を使ったこの変換技術の先駆者である彼は、 ハンチントン病の発症—典型的には成人期に症状が現れる遺伝性の神経疾患。 変身後 皮膚細胞 研究者らは、脳細胞に新しいニューロンが薄いゲル層で成長したり、自己集合して 小さなクラスター研究者らは、脳の3D環境を模倣した、スフェロイドと呼ばれる神経細胞スフェロイドを作製した。研究者らは、散発性、晩発性アルツハイマー病、遺伝性アルツハイマー病の患者と、同年齢の健康な個人から作製した神経細胞スフェロイドを比較した。 アルツハイマー病患者の球状体では、アミロイドベータの沈着とニューロン間のタウの絡みが急速に進行した。炎症に関連する遺伝子の活性化も現れ、その後ニューロンが死滅し始め、患者の脳スキャンで見られる状態を模倣した。研究で高齢の健康なドナーから採取した球状体では、いくらかのアミロイド沈着が見られたが、患者のものよりはるかに少なかった。 高齢の健康な球状体における小さなアミロイド沈着は、この技術が加齢の影響を捉えている証拠であり、アミロイドベータとタウの蓄積が加齢と相関していることを示唆している。さらに、アルツハイマー病の進行により、蓄積がさらに悪化することも実証されている。 ユウ研究室のスタッフ科学者で、第一著者のチャオ・スン博士を含む研究者らは、ニューロンが毒性のあるアミロイドベータの蓄積を形成し始める前の病気の早い段階で、アミロイドベータプラークの形成を妨げる薬剤を用いて、晩発性アルツハイマー病患者の球状体を治療すると、アミロイドベータの沈着が大幅に減少することを発見した。 しかし、ある程度の蓄積がすでにあった後の時点で治療しても、効果はなかったか、その後のアミロイドβの沈着はわずかに減少しただけだった。このようなデータは、病気を早期に特定して治療することの重要性を強調している。 さらにこの研究では、レトロトランスポーザブルエレメント（ゲノム内の異なる場所に移動する小さなDNA断片）が晩発性アルツハイマー病の発症に役割を果たしていることも発見された。 レトロトランスポーザブルエレメントの活性を弱めることができる抗レトロウイルス薬であるラミブジン（別名3TC）という薬剤でこのような「ジャンピング遺伝子」を阻害したところ、肯定的な効果があった。後期発症型アルツハイマー病患者の球状細胞は、プラセボを投与された同じ球状細胞と比較して、アミロイドベータとタウの絡み合いが減少し、神経細胞死も少なかった。 ラミブジン治療は、早発性遺伝性アルツハイマー病患者の球状細胞に有益な効果を及ぼさなかったが、これは、加齢に伴う散発性晩発性アルツハイマー病の発症は、遺伝性常染色体優性アルツハイマー病と比較して、異なる分子的特徴を有するという証拠を示している。 「これらの患者において、私たちの新しいモデルシステムは、病気の進行に関連するレトロトランスポーザブルエレメントの役割を特定しました」とユウ氏は述べた。「これらのエレメントを抑制する薬物治療で損傷を軽減できることがわかってうれしく思います。私たちは、晩発性アルツハイマー病に対する新しい個別治療介入に向けて取り組む中で、このモデルシステムを使用することを楽しみにしています。」 研究者らは、複数の種類の球状体を用いた今後の研究を計画している。 脳細胞ニューロンやグリア細胞などが含まれます。 この研究に関連する米国特許の出願は、ワシントン大学によって「ヒトのニューロンにおけるアルツハイマー病をモデル化する3次元直接神経再プログラミング」というタイトルで出願番号020529/US-NPで提出されています。 詳しくは： Zhao Sun et al、直接的な神経細胞再プログラミングによる後期発症型アルツハイマー病の神経病理の内因性再現、 科学 （2024年）。…