最近発表された研究によると、 臨床研究ジャーナル 概日リズムの乱れ、代謝の健康、概日運動出力サイクルの破壊（時計）遺伝子に関する証拠を検討しました。
日常生活は環境のパターンと結びついており、その結果、概日リズムが進化します。温度、日光、食物、音などの刺激はツァイトゲーバーと呼ばれ、概日リズムを外部条件に適応させます。概日リズムを乱す要因、つまりツァイトゲーバーが人間に悪影響を及ぼすことを示す証拠が増えています。
代謝の健康と概日リズム遺伝子発現の関係についての包括的な概要は不足しています。そのため、本研究では、概日リズムの乱れと時計遺伝子発現が代謝の健康に関連する病状に及ぼす影響についての理解を深めるために、動物モデルからの証拠を疫学研究の知見と要約して比較しました。
分子コア時計遺伝子シグナル伝達と生理学的調節の概日制御。概日制御下にある中枢、末梢、分子時計と生理学的プロセス。脳の視交叉上核 (SCN) の概日時計 (紫) は、循環ホルモン、代謝物、交感神経系、体温などのシグナルを介して、個々の臓器および組織タイプ (薄緑) の末梢時計を設定します。SCN および各臓器/組織タイプの細胞内には、転写翻訳フィードバック ループ、つまり概日リズムを駆動する分子時計が含まれています。これらの分子時計は、何千もの CCG の転写を制御し、何千もの COG と、細胞内の分子時計経路に表される無数の生理学的プロセスのタイミングを仲介する追加の転写因子の毎日の振動発現を制御します。研究: 概日リズムの乱れ、時計遺伝子、代謝の健康。
動物モデルにおける概日リズム
動物の概日リズムの遺伝的要因は、ショウジョウバエで初めて発見されました。 キイロショウジョウバエその結果、生理遺伝子（あたり）とタンパク質（PER）は概日時計に必須であった。さらなる研究によりこれらの発見は裏付けられ、追加のコア時計遺伝子（CCG）、脳と筋肉のARNT様1（BMAL1）、クリプトクロム（泣く）、 そして 1人あたり オルソログ（PER1 – PER3）。
で 時計 遺伝子変異マウスモデルでは、動物は自由摂食による食物摂取のタイミングが変化し、活動期を過ぎてもより多くのカロリーを摂取しました。その結果、メタボリックシンドロームと肥満を発症し、活動リズムが鈍りました。同様の代謝変化は、分子時計成分に変異がある他のマウスモデルでも確認されました。
グルコース恒常性は、特定の CCG によって制御される細胞特異的遺伝子シグナル伝達機構の影響を受けます。ある研究では、BMAL1 発現が完全なマウス膵臓 β 細胞では、BMAL1/CLOCK 二量体が制御部位、つまり CCG に結合し、肝臓の細胞とは異なるターゲット (時計出力遺伝子) の転写を促進していることがわかりました。対照的に、BMAL1 が破壊された細胞では耐糖能障害が発現しました。
β 細胞内の BMAL1/CLOCK 結合部位のほとんどは他の組織では特定されておらず、代謝の健康における時計の組織特異的な役割を裏付けています。マウスにおける概日リズムの乱れの影響 (活動、睡眠、光への曝露、食物摂取の変化など) の研究には多大な努力が注がれてきました。交代勤務曝露を模倣した研究では、概日リズムの乱れが CCG 発現と代謝の健康に変化をもたらす可能性があることが報告されています。
さらに、活動期と非活動期の食事摂取タイミングがずれた野生型マウスは、体重増加が加速しました。活動期に高脂肪食を摂取したマウスは、活動期に同じ食事を摂取したマウスよりも体重増加と体脂肪率が高かったです。対照的に、時間制限のある食事で高脂肪食を摂取したマウスは、体重増加から保護されました。
疫学および人口ベースの研究からの証拠
交代勤務者の疫学的分析から、代謝の健康は概日リズムの乱れによって変化するという予備的な証拠が示されています。看護師の健康に関する研究では、夜勤勤務の被験者はカロリー摂取量が多く、睡眠時間が短く、肥満の確率が高いことが指摘されています。ある研究では、夜勤勤務者の血流中の食後グレリン値が高く、キセニン（腸由来のホルモン）値が低いことがわかりました。
さらに、21 人の成人が概日リズムの乱れ (睡眠制限) にさらされました。3 週間後、概日リズムが乱れた成人は、ベースラインと比較して安静時の代謝率が大幅に低下し、空腹時/食後血糖値が上昇しました。これらの変化は、標準的な覚醒/睡眠パターンに戻ってから 9 日後に正常化しました。
CCG発現と概日リズムの乱れ
18 人の看護師を対象とした研究では、交代制の夜勤労働者の末梢血単核細胞中のリズム遺伝子は日勤労働者よりも少ないことがわかった。60 人の看護師を対象とした別の研究では、ほぼすべての CCG の異なる発現が明らかになった。別の研究では、22 人の被験者が 28 時間労働の強制的な非同期化の対象となり、毎晩睡眠開始が 4 時間遅らされた。
24時間のメラトニンリズムはほぼ維持されていたが、概日リズムの転写産物は最大6分の1に減少した。さらに、睡眠制限を受けた26人の被験者を対象とした研究では、数千の転写産物の発現が変化した。 PER1、 PER2、PER3、クロック、 そして クライ2 睡眠不足は、睡眠の質に重大な影響を及ぼします。さらに、睡眠不足によって代謝および酸化ストレスの複数の遺伝子も変化します。
代謝病理学とCCG
CCG発現と代謝の健康には双方向の関係がある可能性があり、代謝の健康が悪化すると、 彼自身のために組織特異的に CCG の発現を変化させることができます。糖尿病のない 28 人の重度の肥満の女性と 21 人の痩せた非交替勤務の女性を対象とした研究では、肥満の被験者でさまざまな CCG の発現が変化していることが明らかになりました。さらに、体重減少によって CCG の発現が変化する可能性があることを示す証拠もあります。
さらに、研究によると、概日リズムを乱す物質に短期間さらされただけでも、CCG の発現と代謝経路が変化する可能性があると示唆されています。14 人の健康な男性を対象としたある研究では、3 日間通常の睡眠をとり、次の 3 日間は昼夜のスケジュールを逆にしました。概日リズムを乱すと、遊離脂肪酸と空腹時血糖値は通常の状態よりも大幅に上昇しました。
結論
体内時計の活動と病的な代謝結果との関連を示す証拠が増えています。リスクパラダイムから見ると、概日リズムを乱す要因の影響は、曝露の期間と質に依存します。例としては、交代勤務が挙げられます。組織非同期モデルでは、不適切なツァイトゲーバー曝露または概日リズムの乱れの後に正常なリズムを回復するために必要な応答時間の差により、組織の代謝プロファイルがずれます。
交代勤務を長期間続けると、内臓の再同期ができなくなる可能性があります。さらに、シフト勤務は必ずしも概日リズムのずれと同義ではありません。概日リズムの衛生状態が適切なシフト勤務者もいるからです。したがって、概日リズムのずれのどの要素が不健康に寄与しているかを明らかにするのは複雑です。全体として、証拠の基盤を拡大し、これらの関係性についての理解を深めるには、さらなる研究が必要です。
ジャーナル参照:
- Schrader LA、Ronnekleiv-Kelly SM、Hogenesch JB、Bradfield CA、Malecki KMC。概日リズムの乱れ、時計遺伝子、代謝の健康。Journal of Clinical Investigation、2024、DOI: 10.1172/JCI170998、 https://www.jci.org/articles/view/170998
1721275300
#研究は概日リズムの乱れが肥満や糖尿病につながることを示唆
2024-07-18 03:50:00