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2024-06-14 23:39:18
自然免疫システムは、病気や感染を引き起こす可能性のある脅威から人体を保護する役割を担っています。このシステムは、自然免疫センサーを利用してこれらの脅威に関する信号を検知し、伝達します。脅威に対応するための主要な自然免疫戦略の 1 つは、細胞死です。セントジュード小児研究病院の新しい研究により、NLRC5 がこれまで知られていなかった自然免疫センサーとして細胞死を引き起こす役割を果たしていることが分かりました。Cell 誌に掲載されたこの研究結果は、NLRC5 が炎症性細胞死の代表的なタイプである PANoptosis を促進する仕組みを示しています。この理解は、感染症、炎症性疾患、老化の治療のために NLRC5 を標的とする治療法の開発に意味を持ちます。
脅威に応じて、生来の免疫センサーはインフラマソームやPANオプトソームなどの複合体を組み立てることができます。インフラマソームは、すぐに起動する緊急放送システムのようなもので、PANオプトソームは、脅威に対応するために通常より多くの信号とコンポーネントを統合する緊急対応ユニットのようなものです。生来の免疫センサーがどのように機能するか、何がそれを作動させるのかは謎であり、研究者たちは何十年もかけて少しずつ解明してきました。
ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン様受容体 (NLR) は、炎症シグナル伝達に関与する重要な分子の大きなファミリーです。これらは一般に、脅威を検知する自然免疫センサーとして機能すると考えられています。しかし、感知におけるいくつかの NLR の具体的な役割はまだ解明されていません。セントジュードの科学者は、特定の NLR、NLRC5 をテストし、どのような脅威がそれを活性化するかを調べる大規模なスクリーニングを実施しました。その結果、エネルギー生成に不可欠な分子であるニコチンアミドアデニンジヌクレオチド (NAD) の枯渇が、PANoptosis を介して NLRC5 を介した細胞死を引き起こすことが分かりました。
「免疫学と自然免疫の分野における最大の疑問の 1 つは、NLR ファミリーのさまざまなメンバーが何を感知し、どのような機能を果たすかということです」と、セントジュード免疫学部副学部長で責任著者の Thirumala-Devi Kanneganti 博士は述べています。「NLRC5 は謎に包まれた分子でしたが、その答えがわかりました。NLRC5 は自然免疫センサーおよび細胞死調節因子として機能し、複合体を形成することで炎症性細胞死、PANoptosis を促進します。」
NLRC5トリガーの特定
カンネガンティ研究室の科学者たちは、NLRC5 を引き起こす脅威を突き止めるために、厳密なスクリーニングを実施しました。これには、細菌やウイルスなどの病原体、感染や傷害や病気の原因によって放出されるか、または感染を模倣する病原体関連分子パターン (PAMP) と損傷関連分子パターン (DAMP)、およびサイトカイン (免疫シグナル伝達分子) などのその他の危険信号の調査が含まれます。
研究者らは、酸素を運ぶ役割を担うヘモグロビンの成分であるヘムも調べました。感染症や病気は、赤血球を溶血というプロセスで破裂させることがあります。これにより、ヘモグロビンが血流に放出されます。ヘモグロビンが成分に分解されると、遊離ヘムが放出されます。これは、重大な炎症や臓器障害を引き起こすことが知られています。研究者らは、病原体、PAMP、DAMP のさまざまな組み合わせをテストし、NLRC5 が反応に必要かどうかを調べました。
「私たちがテストしたすべての組み合わせの中で、ヘムとPAMPまたはサイトカインの組み合わせが、特にNLRC5依存性炎症性細胞死、PANoptosisを誘発することを確認しました」と、セントジュード免疫学部の共同筆頭著者バラムルガン・スンダラム博士は述べています。「私たちの研究結果は、NLRC5が、感染症、炎症性疾患、がんの際に発生する可能性のある溶血に対する反応の中心であることを初めて示しました。」
エネルギー枯渇はNLRC5機能を活性化する
NLRC5 依存性炎症性細胞死を引き起こすヘム含有 PAMP、DAMP、およびサイトカインの組み合わせを特定した後、研究者らは NLRC5 がどのように制御されるかをさらに調査しました。研究者らは、NAD レベルが NLRC5 タンパク質発現を促進することを発見しました。NAD が枯渇すると、免疫系が認識すべき脅威があるという警告が鳴ります。研究者らは、NAD の枯渇が NLRC5 によって感知され、PANoptosis を引き起こすことを発見しました。
「NADの前駆体であるニコチンアミドを補給することで、NLRC5タンパク質の発現とPANoptosisが減少しました」と、セントジュード免疫学部の共同筆頭著者であるナガカンナン・パンディアン博士は述べています。「治療上、ニコチンアミドは栄養補助食品として広く研究されており、私たちの研究結果は、それが炎症性疾患の治療に役立つ可能性があることを示唆しています。」
研究者らはまた、NLRC5 が NLRP12 とともに NLR ネットワーク内にあり、他の細胞死分子と合体して炎症性細胞死を引き起こす NLRC5-PANoptosome 複合体を形成することを発見しました。この発見は、PANoptosis における NLRP12 の役割を示した Kanneganti 研究室による以前の研究に基づいています。
治療開発の有望なターゲット
NLR は、感染症、炎症、がん、老化に関連する疾患と関連しています。このため、NLR は新しい治療法の開発の興味深いターゲットとなっています。Kanneganti 研究室の研究によると、Nlrc5 を削除すると、PANoptosis を通じて炎症性細胞死から保護され、溶血性疾患モデルや炎症性疾患モデルで疾患の病理を予防できることが示されており、NLRC5 は治療の有望な候補となっています。
「生来の免疫感知の仕組みについて私たちが得た基礎知識は、数多くの病気や症状に応用できる」とカンネガンティ氏は言う。「老化、感染症、炎症性疾患など、標的療法がない疾患に対して、これが選択肢となる可能性がある」
著者と資金提供
この研究の他の著者は、セル・シグナリング・テクノロジー研究開発部門のエミリー・アロンゾ氏、セント・ジュードのヒー・ジン・キム氏、ハディア・アブデラール氏、オムカール・インダリ氏、ローマン・サーカー氏、レベッカ・トゥイーデル氏、ジョナサン・クライン氏、ションドラ・プルエット・ミラー氏、ピーター・フォーゲル氏、そして元セント・ジュードで現在はアブダビのテクノロジー・イノベーション研究所に所属するラグヴェンドラ・モール氏です。
この研究は、国立衛生研究所（AI101935、AI124346、AI160179、AR056296、CA253095）およびセントジュードの資金調達および啓発組織であるALSACからの助成金によって支援されました。
#科学者らが細胞死におけるNLRC5センサー機能の長年の謎を解明