非小細胞肺がんに対する標的治療が、特に喫煙経験のない患者の一部に効果がない理由が、ロンドン大学ロンドン校、フランシス・クリック研究所、アストラゼネカの研究者らによって解明された。
この研究は、 ネイチャーコミュニケーションズ2つの特定の遺伝子変異を持つ肺がん細胞はゲノムが倍増する可能性が高く、それが治療に耐え、治療に対する耐性を獲得するのに役立つことが示されています。
英国では、肺がんは3番目に多いがんであり、がんによる死亡の主な原因です。肺がん患者の約85%は非小細胞肺がん（NSCLC）で、これは喫煙経験のない患者に最も多く見られるタイプです。個別に考えると、「喫煙経験のない」肺がんは、世界で5番目に多いがんによる死亡原因です。
非小細胞肺癌で最も多く見られる遺伝子変異は、上皮成長因子受容体遺伝子（EGFR）で、がん細胞の増殖を早める原因となります。この遺伝子変異は、英国では非小細胞肺癌の症例の約10～15％に見られ、特に喫煙経験のない患者に多く見られます。
生存率はがんの進行度によって異なり、ステージIVのNSCLCでEGFR変異を持つ患者のうち、最長3年間生存するのはわずか約3分の1です。
この変異を標的とする肺がん治療は EGFR 阻害剤として知られ、15 年以上前から利用されています。しかし、EGFR 阻害剤でがんの腫瘍が縮小する患者もいる一方で、他の患者、特に腫瘍抑制に関与する p53 遺伝子に別の変異がある患者は効果が見られず、生存率がはるかに低くなります。しかし、科学者や臨床医はこれまで、なぜそうなるのかを説明できていません。
答えを見つけるために、研究者らはアストラゼネカ社が開発した最新のEGFR阻害剤オシメルチニブの治験データを再分析した。彼らは、EGFRのみの変異、またはEGFRとp53の変異を持つ患者を対象に、ベースラインスキャンと治療開始から数か月後に行われた初回追跡スキャンを調べた。
研究チームは、スキャン画像上のすべての腫瘍を比較したが、これは元の試験で測定されたものよりはるかに多かった。その結果、EGFR 変異のみを持つ患者の場合、すべての腫瘍が治療に反応して小さくなったことがわかった。しかし、両方の変異を持つ患者の場合、一部の腫瘍は小さくなったが、他の腫瘍は大きくなり、急速な薬剤耐性の証拠となった。この反応パターンは、患者個人における薬剤治療に反応して、がんの一部の領域が小さくなるが、すべての領域が小さくなるわけではないというものであり、「混合反応」として知られ、がん患者を治療する腫瘍医にとっての課題となっている。
これらの患者の一部の腫瘍が薬剤耐性になりやすい理由を調査するため、研究チームは EGFR と p53 の両方の変異を持つマウスモデルを研究した。その結果、これらのマウスの耐性腫瘍では、はるかに多くのがん細胞がゲノムを倍増させ、すべての染色体の余分なコピーを持っていることがわかった。
研究者らはその後、EGFR の単一変異のみを持つ細胞と両方の変異を持つ細胞を研究室で EGFR 阻害剤で治療した。その結果、薬剤投与から 5 週間以内に、二重変異と二重ゲノムの両方を持つ細胞が著しく高い割合で増殖し、新たな薬剤耐性細胞になったことが判明した。
我々は、p53 変異が非喫煙関連肺がん患者の生存率低下と関連する理由を明らかにしました。これは、EGFR と p53 変異の組み合わせによりゲノム倍増を可能にするものです。これにより、染色体の不安定性により薬剤耐性細胞が発生するリスクが高まります。」
ロンドン大学ロンドン校がん研究所およびフランシス・クリック研究所のチャールズ・スワントン教授
非小細胞 肺がん患者 EGFR および p53 変異の検査はすでに実施されているが、全ゲノム倍加の存在を検出する標準的な検査は現在のところ存在しない。研究者らは、すでに臨床使用のための診断検査の開発に取り組んでいる。
UCLがん研究所のクリスピン・ハイリー博士とUCLHの臨床腫瘍コンサルタントは次のように述べた。「腫瘍が全ゲノム倍加を示すEGFRとp53の両方の変異を持つ患者を特定できれば、これらの患者をより選択的に治療することができます。これは、より集中的なフォローアップ、耐性腫瘍を標的とした早期の放射線療法またはアブレーション、またはオシメルチニブなどのEGFR阻害剤と化学療法を含む他の薬剤の早期併用を意味する可能性があります。」
この研究は、Cancer Research UK、英国医学研究会議、ウェルカムから主な資金提供を受けているフランシス・クリック研究所によって支援されました。
ソース：
ジャーナル参照:
ホーバー、S.、 その他. (2024). p53機能不全とゲノム倍増による染色体不安定性によって引き起こされる標的療法に対する混合反応。 ネイチャーコミュニケーションズ。 doi.org/10.1038/s41467-024-47606-9。
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2024-06-13 13:13:00